Ursachen, Präsentation und Behandlung des Apert-Syndroms

Erstmals 1906 von Apert als Syndrom beschrieben. Das Apert-Syndrom betrifft hauptsächlich Kopf, Hände und Füße und ist gekennzeichnet durch Fusion oder Synostose [Fusion] der Schädelnähte und unterschiedlich stark ausgeprägte komplexe Syndaktylie der Hände und Füße.

Sie wird auch als Akrozephalosyndaktylie, Typ 1 oder ACS1 bezeichnet.

Das Apert-Syndrom ist sehr selten und tritt wahrscheinlich bei einer von 200.000 Geburten auf.

Die Ätiologie ist nicht bekannt. Es handelt sich um eine genetische Störung mit einer starken dominanten Vererbung, aber sporadische Fälle aufgrund von Mutationen treten auf.

Ursache und Pathophysiologie des Apert-Syndroms

Was ist die Ursache des Apert-Syndroms?

Das Apert-Syndrom wird durch Mutationen im Gen verursacht, das für das Protein des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (FGFR2) auf Chromosom 10q26 kodiert. Diese Mutationen treten zufällig auf [fast ausschließlich bei Männern]

FGFR2-Protein wird exprimiert in

• Knorpel
• Osteoprogenitorzellen [Art der osteogenen Stammzellen]
• Bindegewebe der Gliedmaßen
• Hoch
• Gehirn

Es spielt eine Rolle bei der Signalübertragung von der extrazellulären Umgebung zu intrazellulären Signalwegen, die wichtige Regulatoren der Zellreproduktion, Differenzierung und Apoptose [programmierter Zelltod] sind.

Serine252Trp und Pro253Arg sind große Missense-Mutationen, die für Fälle des Apert-Syndroms verantwortlich sind.

Mutationen der menschlichen FGFRs wurden auch als Ursache für andere Kraniosynostose-Syndrome wie das Crouzon-Syndrom und andere sowie Skelettdysplasien wie Achondroplasie identifiziert.

Normaler Schädel bei Kindern

Das Apert-Syndrom führt zum Verschluss der Koronalnaht im Säuglingsalter. Einzelheiten verschiedener Nähte und ihr normales Verhalten werden zuerst diskutiert.

Der Schädel wird eigentlich durch die Verbindung von zwei Stirnbeinen, zwei Scheitelbeinen und einem Hinterhauptbein gebildet. Diese Knochen sind plattenartige Strukturen und werden durch faserige Linien wie Gelenke, die Nähte genannt werden, zusammengehalten.

Der Zweck der Nähte besteht darin, Knochenbewegungen während des Geburtsprozesses zu ermöglichen und danach die gleichmäßige Vergrößerung des Schädels zu ermöglichen, wenn das Gehirn wächst.

Die folgenden Nähte sind vorhanden

• Die metopische Naht erstreckt sich vom Scheitel des Kopfes bis zur Mitte der Stirn bis zur Nase am Zusammentreffen zweier Stirnbeine.
• Die koronale Naht erstreckt sich von Ohr zu Ohr und verbindet die Stirnbeine mit den Scheitelbeinen.
• Die Sagittalnaht erstreckt sich von der Mitte des Oberkopfes bis zum Rücken und verbindet zwei Scheitelknochen.
• Die Lambdanaht erstreckt sich über den Hinterkopf und verbindet die Scheitelknochen mit dem Hinterhauptbein.

Nähte verschmelzen im Alter von 24 Jahren. Eine frühe Fusion einer der Nähte stoppt die Expansion des Schädels in dieser Region und eine kompensatorische Expansion tritt in einem anderen Bereich auf. Dies führt zu einem nicht normal geformten Kopf, der als Kraniosynostose bezeichnet wird.

Fontanellen sind der Raum zwischen den Knochen eines Säuglingsschädels, wo sich die Nähte kreuzen), die zum Schutz von harten Membranen bedeckt sind.

Die vordere Fontanelle oder weiche Stelle ist die Verbindungsstelle, an der sich die 2 Stirn- und 2 Scheitelknochen treffen. Es endet im Alter von 18-24 Monaten.

Die hintere Fontanelle ist die Verbindung der beiden Scheitelbeine und des Hinterhauptbeins. Sie schließt früher als die vordere Fontanelle.

Was beim Apert-Syndrom passiert

Die koronale Nahtregion ist in der frühen Kindheit geschlossen.

Dies führt zu einer Verbreiterung der vorderen und hinteren Fontanellen, der metopischen Naht und des sagittalen Nahtbereichs in einem Versuch, das wachsende Gehirn aufzunehmen. Es gibt auch die vorzeitige Verschmelzung der Nähte an der Schädelbasis, was dazu führt

• Oberkieferhypoplasie
• Flache Bahnen
• Kurzer Nasenrücken

Gelegentlich kann eine Verkürzung zu einer Obstruktion der oberen Atemwege führen.

Verschiedene am Körper beobachtete Veränderungen sind [nicht erschöpfende Liste]

• Schädel und Gesicht
  • Schädeldeformitäten wie Akrozephalie [Hochspitzschädel], hoch vorstehende Stirn usw
  • Kleeblattschädel [selten]
  • Abgeflachtes, asymmetrisches Gesicht
• Tief angesetzte Ohren
• Schallleitungsschwerhörigkeit bei fixiertem Steigbügel]
• Augen
  • Weite Trennung [Hypertelorismus], flache Bahnen
  • Exophthalmus
  • Keratokonus
  • Optikusatrophie
  • Angeborenes Glaukom
• Oral
  • Hoch gewölbter Gaumen, ein zweigeteiltes Zäpfchen und eine Gaumenspalte.
  • Überfüllte obere Zähne, missgebildete Zähne und andere Zahnprobleme
  • Malokklusion
  • Verzögertes Gebiß
• Extremitäten und Finger – [Obere Gliedmaßen sind stärker betroffen als untere Gliedmaßen]

• • Syndaktylie [Handschuhe und Sockenfüße]
  • Synonychie [zusammenhängende Nagelbetten]
  • Kurze breite Daumen radial abweichend
  • Steifheit von Schulter und Ellbogen
  • Beidseitig verkürzte Humerusknochen
• Zentrales Nervensystem
  • Kognition reicht von normaler Intelligenz bis zu geistiger Behinderung
  • ZNS-Fehlbildungen
  •  Erhöhter Hirndruck
• Sonstige Mängel
  • Angeborene Halswirbelsäulenfusion
  • Anomalien des Trachealknorpels
  • Hypopigmentierung der Haut, Grübchen
  • Plantare Hyperkeratose in der plantaren Oberfläche
  • Übermäßiges Hautfalten der Stirn
  • Viszerale Anomalien – kardiovaskuläre, gastrointestinale, urogenitale und respiratorische Anomalien

hand Anomalien werden detaillierter weiter diskutiert

Arten von Handanomalien

Handanomalien beim Apert-Syndrom haben die folgenden gemeinsamen Merkmale

• Abnormal geformte proximale Phalanx [Delta-Phalanx], die zu einer radialen Abweichung des Daumens führt
• Komplexe Syndaktylie des Zeige-, Lang- und Ringfingers
• Symphalangismus der zentralen Segmente von Zeige-, Lang-, Ring- und kleinem Finger
• Einfache Syndaktylie des Zwischenraums zwischen Ring- und kleinem Finger.

Das Ausmaß der Syndaktylie zwischen Daumen und Zeigefinger ist die Grundlage für die Einteilung der Apert-Syndaktylie in 3 Typen

• Typ I [Spatenhände]
  • Am häufigsten und am wenigsten schwerwiegend
  • Zeige-, Mittel- und Ringfinger verschmolzen
  • Daumen frei
  • Flache Handfläche
• Typ II [Handschuh- oder Löffelhände]
  • Daumen auch zusammen mit den oben erwähnten Fusionen verschmolzen
  • Konkave Handfläche
• Typ III [Rosenknospen- oder Hufhände]
  • Schwerste Form, aber am seltensten
  • Alle Ziffern mit einem Nagel verschmolzen
  • Der Daumen der Hand ist nach innen gedreht und nicht zu unterscheiden

Klinische Merkmale des Apert-Syndroms

Der Kopf ist in seinem anteroposterioren Durchmesser spitz und vertikal verlängert, wobei die Ebenen des Gesichts und der Rückseite des Schädels parallel sind.

Das sich vergrößernde Gehirn verursacht einen erhöhten intrakraniellen Druck.

Augen sind vorstehende Augen und weit auseinander. Es gibt eine Divergenz der Querachse der Augen. Strabismus und fortschreitende Beeinträchtigung des Sehvermögens sind häufig.

Oft ist der hintere Gaumen hochgewölbt und es bestehen Fusionsdefekte von Ober- und Unterkiefer.

Faltungsatrophie des Gehirns und geistige Retardierung sind häufig.

Die Handdeformitäten sind, wie oben beschrieben, von unterschiedlichem Schweregrad.

Oft sind beide Unterarmknochen verkürzt, die Ellbogen steif und die Schulterabduktion eingeschränkt.

Diagnostische Aufarbeitung des Apert-Syndroms

Pränatale Diagnostik

Wenn Eltern betroffen sind, besteht ein geringes Erkrankungsrisiko bei ihren Geschwistern.

Die pränatale Diagnostik kann anhand auffälliger Schädel- oder Handbefunde des Fötus im Ultraschall insbesondere durch den Einsatz der 3D-Sonographie im zweiten oder dritten Trimenon erfolgen.

Die pränatale Molekulardiagnostik kann durch direkte DNA-Tests von fötalen Proben in der Amniozentese oder durch Entnahme chronischer Zotten durchgeführt werden, um nach dem FGFR2-Gen zu suchen.

Gentests für FGFR2-Mutationen sind hochempfindlich und spezifisch.

Röntgenstrahlen

Schädel

• Zur Beurteilung von Schädeldeformitäten
• Häufige Befunde sind
  • Sklerose der Nahtlinie
  • Schnabel entlang der Nahtlinie
  • Undeutliche Nahtlinie
  • Anomalien der Schädelform
  • Flache Bahnen
  • Hypoplastischer Kiefer

Wirbelsäule

• Zervikale Fusionen meist C3-4 und C5-6
• Kleiner Wirbelkörper
• Reduzierter Bandscheibenraum

Extremitäten

• Multiple epiphysäre Dysplasie
• Kurzer Humor
• Glenoiddysplasie [anomal geformt]
• Hände Füße
  • Zur Beurteilung der Vollständigkeit der Syndaktylie
  • Mehrere fortschreitende Synostosen
  • Symphalangismus der Interphalangealgelenke.
  • Verkürzte und radial abweichende Endglieder
  • Deltaförmige Deformität des Daumengelenks

CT/MRT

CT ist in der Lage, die genaue Anatomie der beteiligten Strukturen zu beschreiben, und MRT ist gut in der Lage, Weichteilstrukturen abzugrenzen.

Differenzialdiagnose

• Crouzon-Syndrom
• Pfeiffer-Syndrom
• Saethre-Chotzen-Syndrom
• Carpenter-Syndrom
• Jackson-Weiss-Syndrom

Behandlung des Apert-Syndroms

Das Apert-Syndrom umfasst viele Systeme und daher erfordert die Behandlung multidisziplinäre Arbeit.

Die medizinische Versorgung des Apert-Syndroms umfasst

• Behandlung von Augenerkrankungen
  • Schmiermittel
  • Schutz der Hornhaut
• Atemwegspflege
• Psychologische und emotionale Betreuung

Die chirurgische Behandlung des Apert-Syndroms umfasst Folgendes

• Augen
  • Orbitachirurgie Proptosis, Reduktion von Hypertelorismus
  • Chirurgie zum Schutz der Hornhaut
• Schlafapnoe: Bei schwer betroffenen Kindern ist eine Tracheotomie indiziert.
• Chirurgie für chronisches Mittelohr
• Tracheotomie bei schwerer Schlafapnoe
• Schädelchirurgie zur Entfernung synostotischer Nähte und Umformung des Schädels
  • Ermöglicht eine normalere Schädelentwicklung
  • Entlastet erhöhten intrakraniellen Druck
• Nasenrekonstruktionschirurgie
• Gesichtschirurgie zur Normalisierung des Aussehens
• Unterkieferosteotomien zur Verbesserung der Zahnstrukturen
• Chirurgische Trennung der Ziffern bei Syndaktylie
• Shunting für intrakraniellen Druckanstieg

Im Folgenden sind die bevorzugten Zeiten für verschiedene Operationen aufgeführt

• Entfernung von synostotischen Nähten – Frühes Säuglingsalter, bereits ab 3 Monaten
• Fronto-orbitaler Fortschritt – 6-12 Monate alt.
• Mittelgesichtschirurgie – rund um die Pubertät
• Syndaktylie
  • Erste Stufe – 9-12 Monate
  • Zweite Stufe Etwa 10 Jahre