Progressive multifokale Leukenzephalopathie: Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose, Pathophysiologie

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie oder allgemein als PML bezeichnet, ist eine Art seltener, lebensbedrohlicher viraler, infektiöser Gesundheitszustand, der zu einer vorzeitigen Entzündung oder Schädigung der weißen Substanz in mehreren Bereichen des Gehirns führt. Die progressive multifokale Leukenzephalopathie wird hauptsächlich durch ein Virus namens JC- oder John-Cunningham-Virus verursacht, das früher als Papovavirus bezeichnet wurde. Dieses Virus greift nur an, wenn das Immunsystem sehr schwach ist oder wenn der Patient an schweren Immunschwächeerkrankungen wie AIDS , Hodgkin-Lymphom, Psoriasis oder  Multipler Sklerose leidetoder andere Autoimmunerkrankungen. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie tritt auch auf, wenn der Patient unter Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Prednison usw. steht oder sich irgendeiner Art von Transplantation oder Immuntherapie unterzogen hat. Im Allgemeinen variiert die Sterblichkeitsrate bei progressiver multifokaler Leukenzephalopathie in den ersten Tagen der Infektion zwischen 30 % und 50 %, und wenn die Patienten überleben, können zufällig andere neurologische Funktionsstörungen auftreten.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ist eigentlich eine neurologische Störung, die durch die Demyelinisierung des Zentralnervensystems aufgrund der Infektion mit einem humanen Polyomavirus namens JC-Virus gekennzeichnet ist, bei dem es sich um einen winzigen doppelsträngigen DNA-Virus ohne ihn umgebende Hülle handelt. Dieses ätiologische Virus wurde während der postmortalen Untersuchung des Gehirns eines Patienten namens John Cunningham nach seinem Tod isoliert und identifiziert und daher zu seinen Ehren als JC-Virus bezeichnet. Dieses Virus ist ziemlich weit verbreitet und wurde bei fast 80-85 % der normalen erwachsenen Bevölkerung beobachtet. Obwohl diese Viren bei normalen gesunden Personen inaktiv bleiben, beginnen sie, Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie zu zeigen, wenn die Person ein extrem schwaches Immunsystem hat. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie tritt bei 1 von 200.000 Populationen auf,

Das Wort „progressiv“ in Progressive Multifokale Leukenzephalopathie bedeutet, dass sich die Erkrankungen immer weiter verschlimmern und somit zum Tod durch schwere Hirnschädigungen führen. „Multifokal“ bei progressiver multifokaler Leukenzephalopathie bezieht sich darauf, dass das JC-Virus Infektionen in verschiedenen Teilen des Gehirns verursacht. Schließlich bedeutet der Begriff „Leukenzephalopathie“, dass sich die Infektion hauptsächlich in der Myelinscheide oder weißen Substanz des Gehirns und sehr selten in der grauen Substanz der Neuronen ausbreitet.

Obwohl das Auftreten von JCV-Infektionen in menschlichen Populationen sowohl asymptomatisch als auch chronisch ist, wird die Inzidenz dieser Infektion in allgemein gesunden Populationen kaum gefunden. Die Wildtyp-JCV-Infektion ist normalerweise gutartig, während die progressive multifokale Leukoenzephalopathie auf eine Virusinfektion zusammen mit seltenen genetischen Veränderungen zurückzuführen ist. Das Auftreten einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie hängt auch vom Verlust der Immunfähigkeit des Wirts ab, und daher wird die Anfälligkeit für die Krankheit durch die Kombination von Wirtsfaktoren und einer unregelmäßigen Virusinfektion verursacht.

Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie beginnen sich über einige Wochen oder Monate zu entwickeln, je nach Grad und Ort der Schädigung im Gehirn. Die Symptome einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie variieren normalerweise von einem Patienten zum anderen, und ebenso variieren auch die Infektionsläsionen von einer Stelle zur anderen, hauptsächlich in den Okzipital- oder Parietallappen des Gehirns. Patienten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie zeigen normalerweise Anzeichen einer neurologischen Beeinträchtigung. Einige dieser häufigen und häufig auftretenden Anzeichen und Symptome der Krankheit sind:

• Subakute neuronale Zerstörung mit einem gewissen Grad an psychischer Störung
• Koordinationsstörung
• Ungeschicklichkeit
• Sprachbehinderung oder Aphasie
• Gedächtnisverlust
• Verlust der Sinne
• Sehstörungen einschließlich Hemianopsie oder Diplopie
• Herabhängen des Gesichts
• Fortschreitende Schwäche oder  Ataxie in Armen und Beinen
• Veränderung der Persönlichkeit oder des Gangs
• Motorische und zerebelläre Defizite
• Multifokale kortikale Verstümmelung, die zu einer kognitiven Beeinträchtigung führt
• Koma  oder Lähmung
• Krampfanfälle oder häufige  Kopfschmerzen (in einem späteren Stadium, wenn die PROGRESSIVE MULTIFOKALE LEUKOENCEPHALOPATHIE in der grauen Substanz des Neurons fortschreitet).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie wird mit immunsupprimierten Zuständen in Verbindung gebracht, tritt aber auch bei Leukämie- oder Organtransplantationspatienten auf. Heutzutage erkranken auch Nicht-HIV-Menschen. Im Primärstadium zeigt sich, dass bei immunkompetenten Patienten selten eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie auftritt. Die Häufigkeit der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie ist in Afrika und Indien aufgrund wahrscheinlicher diagnostischer Unterschiede oder Hindernisse bei der Isolierung von JCV recht gering.

Im Falle eines AIDS-Patienten, wenn CD4 50 bis 100 Zellen pro ul zählt, dann bekommen diese Patienten normalerweise progressive multifokale Leukenzephalopathie-Symptome und Untersuchungen haben gezeigt, dass progressive multifokale Leukenzephalopathie dazu neigt, bei 5 % (ca.) der tödlichen Autopsien aufzutreten AIDS-Patienten. Kürzlich wurde ein Zusammenhang zwischen progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie und Natalizumab festgestellt, dh einem monoklonalen IgG-Antikörper, der zur Behandlung von schubförmig remittierender Multipler Sklerose eingesetzt wird. Darüber hinaus wird eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie auch bei immungeschwächten Patienten beobachtet, das heißt, deren Immunsystem gerade am Rande der Genesung steht. Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie ist auch klassischerweise mit IRIS (Immunrekonstitutions-Entzündungssyndrom) verbunden.

Die Prognose der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie variiert mit verschiedenen Komorbiditäten. Innerhalb der ersten 3–9 Monate nach Auftreten der Krankheit ist die Sterblichkeitsrate ziemlich hoch, dh etwa 30–50 %, und ohne Behandlung kann die progressive multifokale Leukenzephalopathie in nur etwa einem Jahr tödlich sein. Das Vorhandensein von JC-Virus-spezifischen zytotoxischen T-Zellen neigt im Allgemeinen dazu, das Überleben von Personen zu erhöhen, die von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie betroffen sind. Daher ist die Prognose der Krankheit sehr schlecht und mit dem Eingreifen medizinischer Hilfe steigen die Überlebenschancen ein wenig zusammen mit unvermeidlichen langfristigen neurologischen Funktionsstörungen. Jüngste Forschungen haben jedoch bewiesen, dass die Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie durch eine virale Clearance behoben werden kann, zusammen mit der Bereitstellung von Unterstützung und der Wiederherstellung der Immunfunktion des Wirts. Nichtsdestotrotz, dies kann zu IRIS mit Symptomen wie massiven Entzündungen im Gehirn und drastisch verschlechterten klinischen und pathologischen Zuständen führen. Daher ist die einzige Möglichkeit, der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie zu begegnen, eine frühzeitige Diagnose, die Kontrolle der Entzündung und die Steuerung der Immunfunktionen, um dem Patienten eine maximale Linderung der Krankheitssymptome zu bieten, bis eine wirksame medizinische Therapie entdeckt wird.

Der Hauptverursacher der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie ist ein menschliches Polyomavirus, das als JC-Virus bezeichnet wird. Menschen mit schwachem Immunsystem bekommen normalerweise die Infektion mit JCV, die letztendlich zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie führt. Andere Gründe für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie mit schwachem Immunsystem sind:

• Aids
• Immunsuppressive Medikamente wie Cyclophosphamid, Cyclosporin, Methotrexat, Prednison usw. bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis , Multipler Sklerose und vielen mehr.
• Blutbedingte Krebserkrankungen wie Lymphome oder Leukämie.
• Wenn sich ein Patient einer Immuntherapie oder irgendeiner Art von Transplantationsverfahren unterzogen hat.

Dieses JC-Virus ist normalerweise im Gehirn oder Knochenmark gesunder Menschen in einem inaktiven Zustand vorhanden. Viele Menschen infizieren sich mit dem Virus, aber nur wenige zeigen tatsächlich Symptome.

Die Pathophysiologie der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie wird noch erforscht. Die JCV-Infektion ist normalerweise chronisch und die Niere ist der primäre Ort, an dem sich die Infektion ausbreitet, und daher wird das Virus üblicherweise durch den Urin zerkleinert. JCV tritt über den oralen oder respiratorischen Weg in den Körper ein und verbleibt latent im Gehirn, in den Nieren oder im retikulären Lymphgewebe. JCV wird von B-Lymphozyten zum ZNS getragen und aufgrund der Immunsuppression wird das Virus aktiv und verursacht eine systemische Verbreitung im Gehirn.

Tat, ein HIV-Genprodukt, hat die Fähigkeit, den JCV-Promotor direkt zu transaktivieren. Bei Oligodendrozyten ist die Virusinfektion lytisch. Es durchläuft die DNA-Replikation und die virale Capsid-Proteinsynthese innerhalb der Zelle. Danach infiziert JCV andere Zellen aus der Umgebung hauptsächlich in der Nähe des zentralen Nidus und führt so zur Ausbreitung der demyelinisierenden Läsion. Astrozyten vergrößern sich und werden meistens von JCV infiziert und führen daher zu bizarren Erscheinungen, die den als Astrozytomen bekannten riesigen Tumorzellen ähneln.

Gemäß einer kürzlich durchgeführten Studie hängt die Umwandlung einer gutartigen peripheren JCV-Infektion in eine seltene pathogene ZNS-Infektion hauptsächlich von der Kombination von viralen und wirtseigenen Immunfaktoren und der Replikationsfähigkeit von JCV ab, die mit der Mutation in den NCCRs oder dem viralen Kapsidprotein VP1 variiert dies verändert auch die pathogene Demyelinisierungsinfektion im Gehirn.

Die Patienten infizieren sich mit JCV und entwickeln hauptsächlich aufgrund eines schwachen Immunsystems eine progressive multifokale Leukenzephalopathie. Zu den wahrscheinlichen Risikofaktoren, die das Immunsystem verändern oder schwächen können, gehören:

• Aids
• Krebs oder  Lupus zusammen mit ihrer laufenden Behandlung.
• Bestimmte Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis,  Psoriasis oder Morbus Crohn .
• Organtransplantation zusammen mit bestimmten immunsuppressiven Medikamenten.
• Tysabri-Behandlung für mehr als zwei Jahre.
• Laufende Behandlungen mit immunmodulatorischer Therapie oder Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Mitoxantron usw.
• Genetische Faktoren. Einige typische genetische Faktoren sind an der Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie beteiligt, aber noch nicht richtig identifiziert.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie kann durch histopathologische oder durch virologische, klinische oder radiologische Bestätigung untersucht werden. Tests können beinhalten:

• Zerebrospinalflüssigkeitstest zur Bestätigung einer JCV-Infektion.
• Das EEG des Gehirns hilft auch bei der Erkennung des Zustands.
• Hirngewebebiopsie: Dies zeigt das Vorhandensein von vergrößerten Oligodendroglia-Kernen; bizarre Astrozyten; und Histopathologie der Demyelinisierung.
• CT-Scan des Gehirns: Die Bilder bestehen aus nicht kontrastierenden asymmetrischen multifokalen hypodensen Läsionen ohne Masseneffekt hauptsächlich in der subkortikalen oder periventrikulären weißen Substanz.
• MRT des Gehirns: Die MRT zeigt das Vorhandensein von subkortikalen U-Fasern im parieto-occipitalen Lappen und Läsionen sind normalerweise in der äußeren Kapsel, der hinteren Schädelgrube oder den Basalganglien des Kleinhirns oder im gesamten Hirnstamm zu sehen. JCV-DNA wird zusammen mit Läsionen der weißen Substanz in der Rückenmarksflüssigkeit gefunden.
• MR-Spektroskopie: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie-Läsionen werden in der Regel in Gegenwart von Laktat oder NAA reduziert, und Cholin und Lipide haben einen erhöhten Wert.

Bis jetzt gibt es keine spezifischen Medikamente zur Heilung oder Hemmung der viralen JCV ohne toxische Wirkung. Daher umfasst die Behandlung nur das Stoppen oder Verlangsamen des Fortschreitens der Krankheit oder das Zurücksetzen des Immunsystems des Patienten. AIDS-Patienten mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie und einer HAART-Behandlung haben wenig Chancen auf ein langfristiges Überleben gezeigt. Zu den Behandlungsstrategien für progressive multifokale Leukenzephalopathie gehören daher:

• Beginn einer antiretroviralen Therapie, sobald bei den Patienten eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie diagnostiziert wird und sie sich keiner Therapie unterziehen
• Optimierung der antiretroviralen Behandlung zur Virussuppression bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, aber aufgrund einer antiretroviralen Resistenz tatsächlich HIV-virämisch sind. Es wurde beobachtet, dass eine ernsthafte Behandlung mit bestimmten antiretroviralen Arzneimitteln, einschließlich Enfuvirtid, bei Patienten mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie und unmerklichem Plasma-HIV eine wahrscheinliche Überlebensunterstützung bietet.

Hexadecyloxypropyl-Cidofovir wird derzeit als mögliche Behandlung für JVC untersucht, da das Medikament in der Lage ist, JVC zu unterdrücken, indem es die virale DNA-Replikation behindert.

Das chemotherapeutische Medikament Cytarabin oder ARA-C wurde experimentell für Patienten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie ohne AIDS empfohlen und soll geringfügige neurologische Beschwerden lindern. Es wurde festgestellt, dass einige der Patienten ihre kognitive Funktion wiedererlangten. Es ist auch zu sehen, dass Mefloquin, ein Antimalariamedikament, wirksam gegen die JCV-Aktivität verwendet wurde. Laut Patientenbericht gab es eine vollständige virale Clearance und auch keine Anzeichen einer weiteren Verschlechterung des neurologischen Zustands.

Eine Reihe anderer Medikamente wirken in Kulturmedien wirksam gegen JCV, aber es gibt noch kein bestimmtes Medikament oder keine Therapie, die bisher entdeckt wurde, um eine erfolgreiche Heilung der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie beim Menschen zu ermöglichen.

Aufgrund der Tatsache, dass noch keine geeignete Behandlung für die progressive multifokale Leukenzephalopathie gefunden wurde, muss eine Person mit geschwächtem Immunsystem sehr vorsichtig sein. Obwohl die Prognose sehr schlecht ist, können eine korrekte Diagnose und rechtzeitige Behandlung die Überlebenstage verlängern.