Medikamente gegen pulmonale arterielle Hypertonie

Pulmonale Hypertonie (PH) kann für medizinisches Fachpersonal aufgrund ihrer vagen Symptome wie Müdigkeit und Kurzatmigkeit schwierig zu diagnostizieren sein.

Diese zunächst milden Symptome können manchmal zu einer Fehldiagnose wie Asthma oder Herzinsuffizienz führen.

Tatsächlich legt eine aktuelle Studie nahe, dass Fachärzte, die sich auf Herz- und Lungenerkrankungen spezialisiert haben, PH in weniger als 50 % der Fälle richtig vermuten können.

Im Zusammenhang mit PH können sich Gesundheitsdienstleister auch mit der Diagnose und Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) befassen, einer spezifischen Art von PH, die durch Hypertonie (Bluthochdruck) in den Lungenarterien gekennzeichnet ist.

Da PAH schwerwiegend und oft schwierig zu behandeln sein kann, kann sie zu schwerwiegenden kurz- und langfristigen gesundheitlichen Problemen führen.

Lesen Sie weiter, um mehr über die zur Behandlung von PAH verfügbaren Medikamente zu erfahren, einschließlich der Medikamentenklassen und spezifischen Medikamente, aus denen diese Kategorien bestehen.

PAH: Prävalenz, Symptome und Gesundheitsrisiken

PH ist definiert als hoher Lungenblutdruck mit verschiedenen zugrunde liegenden Ursachen.

Im Vergleich dazu ist PAH eine seltene und sich allmählich verschlimmernde Erkrankung, bei der der Blutdruck in den Lungenarterien zu hoch wird.

Diese Arterien transportieren Blut von der rechten Herzseite durch die Lunge. Wenn dieser Druck zu hoch wird, verengen sich die Arterien in der Lunge. Dadurch wird die Durchblutung eingeschränkt, was zu weniger Sauerstoff im Blut führt.

Wenn PAH unbehandelt bleibt, muss die rechte Seite des Herzens viel mehr arbeiten, was schließlich zu einer Schwächung oder Schädigung des Herzens führen kann, was zu Rechtsherzversagen und sogar zum Tod führen kann.

Eine Rechtsherzinsuffizienz tritt auf, wenn das Herz zu schwach ist, um ausreichend Blut in die Lunge zu pumpen.

Risikopopulation(en)

Laut einer Studie aus dem Jahr 2021 ist PAH eine seltene Erkrankung, von der weltweit etwa 2 bis 28 Menschen pro 100.000 betroffen sind.

PAH betrifft am häufigsten Frauen und ältere Erwachsene über 75 Jahre.

Symptome

Die häufigsten Symptome von PAH sind Kurzatmigkeit und Brustschmerzen, insbesondere beim Gehen oder bei anderen körperlichen Aktivitäten.

Weitere Symptome von PAH sind:

• Kurzatmigkeit
• Brustschmerzen
• Ermüdung
• Schwellung der Füße, Beine, des Bauches oder des Nackens
• Schwindel
• Ohnmacht
• Schneller Herzschlag 
• Lippen oder Finger werden blau
• Husten
• Heisere Stimme

Ursachen

Experten wissen nicht genau, was PAH verursacht. Es kann genetisch bedingt sein oder durch bestimmte Toxine oder Medikamente verursacht werden.

Es gibt keine Heilung für diese Erkrankung, aber es stehen zahlreiche Behandlungen zur Verfügung, um die Symptome zu lindern und zur Erhaltung der Lebensqualität beizutragen.

Pharmazeutische Behandlungsmöglichkeiten

Die Zahl der Behandlungsmöglichkeiten für PAH hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen.

Zu den wichtigsten Medikamentenklassen, die zur Behandlung dieser Erkrankung verschrieben werden, gehören:

• Prostacyclin-Analoga
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs)
• Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Hemmer
• Lösliche Guanylatcyclase (sGC)-Stimulatoren
• Kalziumkanalblocker (CCBs)

In den folgenden Unterabschnitten werden verschiedene Kategorien von PAH-Medikamenten und die spezifischen Medikamente, aus denen diese Kategorien bestehen, besprochen.

Prostacyclin-Analoga

Prostacyclin-Analoga waren die erste Medikamentenklasse, die zur Behandlung von PAH zugelassen wurde. Sie wirken, indem sie die Wirkung eines natürlichen Hormons namens Prostacyclin nachahmen.

Ihr Wirkungsmechanismus besteht darin, die Bildung von Blutgerinnseln durch Blutplättchen in Ihren Blutgefäßen zu verhindern und eine Gefäßerweiterung der Lungenarterien zu bewirken.

Wenn sich diese Blutgefäße entspannen und erweitern, fließt das Blut effizienter und der Druck sinkt.

Prostacyclin-Analoga sind eine Standard-Langzeitbehandlung bei schwerer PAH.

Flolan (Epoprostenol) war das erste Medikament dieser Klasse. Es wird in schweren Fällen eingesetzt, wenn andere Behandlungen nicht ausreichend wirken.

Prostacyclin-Analoga gibt es in verschiedenen Formen. Sie können als intravenöse (IV, in eine Vene) Infusion, subkutane (unter die Haut) Injektion oder Inhalation verabreicht werden. Eine orale Tablettenoption ist auch als Orenitram (Treprostinil) erhältlich.

Zu den potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Hypotonie (niedriger Blutdruck) und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Es ist wichtig, die Dosierung von Prostacyclin-Analoga nicht abrupt zu stoppen oder zu reduzieren. Dies kann zu einer plötzlichen Verschlechterung der PAH-Symptome führen.

Ein ähnliches und neueres Medikament, Uptravi (Selexipag), hat einen vergleichbaren Wirkmechanismus wie ein Prostacyclin-Rezeptor-Agonist.Es ahmt auch die Wirkung des natürlichen Hormons Prostacyclin nach.

Die inhalativen Formen von Treprostinil sind Tyvaso und Tyvaso DPI. Tyvaso ist eine Inhalationslösung, während Tyvaso DPI eine Inhalationslösung ist.

Die folgende Tabelle ist zwar keine vollständige Liste, vergleicht jedoch wichtige Details zweier Prostacyclin-Analogon, einschließlich des Zeitpunkts ihrer Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA):

Arzneimittelname:	Flolan (Epoprostenol)	Remodulin (Treprostinil)
Jahr der FDA-Zulassung:	• 1995	• 2002
So wird es gegeben:	• Kontinuierliche Infusion, intravenös	• Kontinuierliche Infusion, intravenös oder subkutan
Von der FDA für die Anwendung bei Erwachsenen oder Kindern zugelassen?:	• Erwachsene	• Erwachsene
Typische Dosierung:	• 2 Nanogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute (ng/kg/min)	• 1,25 ng/kg/min
Die häufigsten Nebenwirkungen:	· Schwindel · Kopfschmerzen · Muskelschmerzen	· Kopfschmerzen · Übelkeit · Kieferschmerzen · Flushing · Niedriger Blutdruck

Ein drittes Medikament, Ventavis (Iloprost), war bereits zuvor zugelassen, ist jedoch nicht mehr verfügbar, nachdem das zur Verabreichung des Medikaments verwendete Gerät abgesetzt wurde.

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs)

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) wirken, indem sie an eine Substanz namens Endothelin binden und deren Wirkung blockieren. Endothelin ist ein kleines Protein, das eine Verengung oder Verengung der Blutgefäße bewirkt und so den Blutdruck erhöht.

ERAs blockieren Endothelin-bedingte Wirkungen auf die glatten Muskelzellen, die Ihre Blutgefäße auskleiden.

Dadurch entspannen und erweitern sich Ihre Blutgefäße, was den Druck senkt, die Belastung des Herzens verringert, PAH-Symptome lindert und die Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität verbessert.

ERAs werden verschrieben, um das Fortschreiten der PAH zu verlangsamen.

ERAs bergen ernsthafte Risiken, einschließlich einer Box-Warnung, der strengsten Art von Warnung der FDA, aufgrund des Risikos angeborener Behinderungen.

Aufgrund dieses Risikos müssen Frauen mit reproduktivem Potenzial an einem bestimmten Programm teilnehmen, regelmäßig Schwangerschaftstests durchführen und akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden.

ERAs bergen auch das Risiko einer schweren Leberschädigung oder eines Leberversagens, wie im Fall von Opsumit (Macitentan), Tracleer (Bosentan) und Letairis (Ambrisentan).

Die folgende Tabelle fasst wichtige Details zu drei ERAs zusammen:

Arzneimittel Name:	Tracleer (Bosentan)	Letairis (Ambrisentan)	verbraucht (Macitentan)
Jahr der FDA-Zulassung:	• 2001	• 2007	• 2013
So wird es gegeben:	• Tablette zum Einnehmen, Suspension zum Einnehmen	• Tablette zum Einnehmen	• Tablette zum Einnehmen
Zugelassen für die Anwendung bei Erwachsenen oder Kindern?:	• Erwachsene und Kinder ab 3 Jahren	• Erwachsene	• Erwachsene
Typische Dosierung:	• Ab 13 Jahren: 62,5 Milligramm (mg) zweimal täglich für vier Wochen, dann Erhöhung auf 125 mg zweimal täglich. • Ab 12 Jahren: Zweimal täglich verabreicht; Die spezifische Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes	• 5 mg täglich; Die Dosis kann nach mindestens vier Wochen auf 10 mg täglich erhöht werden	• 10 mg einmal täglich
Die häufigsten Nebenwirkungen:	· Infektion der Atemwege · Fieber · Anämie	· Schwellungen in Armen, Beinen oder Füßen · verstopfte Nase · Flush	· Anämie · Halsschmerzen · Erkältungs- oder Grippesymptome · Kopfschmerzen · Harnwegsinfektion (HWI)

Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitoren

Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Hemmer verstärken die Wirkung von Stickoxid im Körper.

Mit anderen Worten: PDE-5-Hemmer bewirken, dass sich die Blutgefäße weiter öffnen, wodurch die Durchblutung verbessert und der Druck gesenkt wird. Diese Medikamente werden auch bei erektiler Dysfunktion eingesetzt.

Ihr Körper produziert Stickoxid, um die Blutgefäße zu entspannen. Stickstoffmonoxid bindet an Rezeptoren an den Wänden der Blutgefäße und löst so die Produktion von zyklischem GMP (cGMP) aus. cGMP signalisiert Ihren Blutgefäßmuskeln, sich zu entspannen und die Gefäße zu erweitern. 

Diese Medikamente wirken, indem sie ein Enzym blockieren, das normalerweise cGMP abbauen würde. Durch die Einnahme des Arzneimittels baut sich cGMP auf, was seine entspannende Wirkung auf die Blutgefäße verstärkt.

PDE-5-Hemmer sollten aufgrund des Risikos eines gefährlich niedrigen Blutdrucks nicht zusammen mit Nitraten oder Riociguat eingenommen werden. PDE-5-Hemmer können auch schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sehstörungen und Hörverlust verursachen.

Die folgende Tabelle hebt einige wichtige Details zu einigen Arzneimitteln dieser Klasse hervor, die zur Behandlung von PAH zugelassen sind:

Arzneimittel Name:	Revatio (Sildenafil)	Adcirca (Tadalafil)	Test (Tadalafil)
Jahr der FDA-Zulassung:	• 2005 (ursprünglich 1995 als Viagra zugelassen)	• 2009 (ursprünglich 2003 als Cialis zugelassen)	• 2022 (ursprünglich 2003 als Cialis zugelassen)
So wird es gegeben:	• Tablette zum Einnehmen, flüssige Suspension zum Einnehmen oder intravenöse Infusion	• Tablette zum Einnehmen	• Orale Suspendierung
Zugelassen für die Anwendung bei Erwachsenen oder Kindern?:	• Erwachsene und Kinder ab 1 Jahr	• Erwachsener	• Erwachsener
Typische Dosierung:	• Erwachsene: 20 mg dreimal täglich oral eingenommen oder 10 mg dreimal täglich intravenös verabreicht • Kinder: Dreimal täglich verabreicht; Die spezifische Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht des Kindes	• 40 mg einmal täglich	• 40 mg einmal täglich
Die häufigsten Nebenwirkungen:	· Kopfschmerzen · Sodbrennen · Spülung · Schmerzen im Rücken, Arm oder Bein · Durchfall	· Kopfschmerzen · Schmerzen im Rücken, Arm oder Bein · Brechreiz · Spülung	· Kopfschmerzen · Schmerzen im Rücken, Arm oder Bein · Brechreiz · Spülung

Lösliche Guanylatcyclase (sGC)-Stimulatoren

SGC ist eine körpereigene Substanz, die dazu führt, dass sich die Blutgefäße in der Lunge erweitern (weiter werden). Dieser Prozess ähnelt dem der PDE5-Hemmer, daher werden diese beiden Arzneimittelklassen nicht zusammengenommen.

Adempas (Riociguat) ist das einzige Medikament seiner Klasse von Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC).

Das Medikament ist von der FDA zur Behandlung von PAH zugelassen, insbesondere zur Verbesserung der Aktivitätstoleranz, zur Verringerung der Symptomschwere und zur Verzögerung der klinischen Verschlechterung.

Beachten Sie, dass sGC-Stimulatoren wegen toxischer Wirkungen auf einen sich entwickelnden Fötus mit einem umrahmten Warnhinweis versehen sind und daher während der Schwangerschaft nicht sicher einzunehmen sind.

Wie PDE-5-Hemmer stimuliert Riociguat die erhöhte cGMP-Produktion, was zu einer Entspannung und Erweiterung der Blutgefäße führt und so den Druck senkt.

Darüber hinaus bietet Riociguat auch Schutz vor Fibrose (Narbengewebe) in der Lunge.

Eine Reizung der Lunge kann zu Fibrose und Entzündung führen. Riociguat kann dem jedoch entgegenwirken und zur Verringerung der Lungenfibrose beitragen.

Die folgende Tabelle fasst weitere wichtige Details zu Adempas zusammen:

Arzneimittelname:	Atempass (Riociguat)
Jahr der FDA-Zulassung:	• 2013
So wird es gegeben:	• Tablette zum Einnehmen
Zugelassen für die Anwendung bei Erwachsenen oder Kindern?:	• Erwachsene
Typische Dosierung:	• Zu Beginn dreimal täglich 1 mg eingenommen; Die Dosis kann alle zwei Wochen um 0,5 mg bis zu einer Höchstdosis von 2,5 mg dreimal täglich erhöht werden (Gesamtdosis 7,5 mg pro Tag).
Die häufigsten Nebenwirkungen:	· Kopfschmerzen · Schwindel · Übelkeit und Erbrechen · Durchfall · Niedriger Blutdruck · Saurer Rückfluss

Kalziumkanalblocker (CCBs)

CCBs sind eine Gruppe von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße, einschließlich Bluthochdruck.

Norvasc (Amlodipin), ein beliebtes CCB, wirkt, indem es das Eindringen von Kalzium in die Zellen blockiert, was dazu beiträgt, die glatte Muskulatur in den Blutgefäßen zu entspannen, sie voluminöser zu machen und den Druck zu senken.

Weitere PAH-CCBs sind Procardia XL (Nifedipin) und Cardizem CD (Diltiazem).

Zu den häufigen Nebenwirkungen von CCBs gehören Schwindel, Verstopfung, Hitzewallungen, Kopfschmerzen und Schwellungen an den Knöcheln oder Füßen. Bei einigen Personen kann es auch zu Herzklopfen kommen.

Diese Medikamente sind jedoch nicht speziell für diesen Zweck von der FDA zugelassen.

Leider scheinen CCBs nur für einen kleinen Prozentsatz der Menschen mit PAH hilfreich zu sein.

Activin-Signalinhibitoren

Winrevair (Sotatercept) ist die erste Aktivin-Signalinhibitor-Therapie, die zur Behandlung von PAH zugelassen ist. Durch die Regulierung des PAH-Zellwachstums erhöht Winrevair die körperliche Leistungsfähigkeit und verringert das Risiko einer PAH-Verschlechterung bei Erwachsenen.

Kombinationstherapien für PAH

Wie oben erläutert, wirken die aktuellen medikamentösen Therapien gegen PAH, indem sie auf einen der folgenden drei Hauptpfade abzielen:

• Stickoxid/cGMP, gegen das PDE5-Inhibitoren und Riociguat wirken
• Endothelin, auf das ERAs abzielen
• Prostacyclin, auf das Prostacyclin-Analoga abzielen 

In einigen Fällen empfehlen Gesundheitsdienstleister möglicherweise die Kombination mehrerer Arten von Medikamenten gegen PAH.

Das Ziel der Kombinationstherapie besteht darin, mehrere an der PAH beteiligte Signalwege gleichzeitig anzusprechen. Typischerweise wird Menschen mit schwerer PAH eine Kombinationstherapie verschrieben. 

Kombinationstherapien bei PAH umfassen häufig:

• Opsynvi (Macitentan und Tadalafil):Die Kombination von Macitentan, einem ERA, mit einem PDE-5-Hemmer wie Tadalafil zielt gleichzeitig auf den Endothelin- und den Stickoxid/cGMP-Weg ab, was zu einer verbesserten Dilatation (Erweiterung) der Lungenblutgefäße führt. Die Kombination kann den Lungenarteriendruck erheblich senken als ein einzelnes Medikament allein, was möglicherweise zu einer besseren Symptombehandlung und einer verbesserten Toleranz beim Gehen oder anderen körperlichen Aktivitäten führt.
• Uptravi (Selexipag) + ERA: Die Kombination von Uptravi (Selexipag) und einem ERA-Medikament wie Opsumit (Macitentan) zielt aus zwei verschiedenen Blickwinkeln auf den Endothelinweg ab. Selexipag ist ein Prostacyclin-Rezeptor-Agonist, der die Blutgefäße erweitert, und der ERA blockiert die verengende Wirkung von Endothelin auf die Blutgefäße. Diese Arzneimittelkombination wirkt also synergetisch, um die Verengung und Entzündung der Lungenarterie zu reduzieren, die Durchblutung der Lunge zu verbessern und die Arbeitsbelastung der rechten Herzseite zu verringern.

Die Wahl zwischen diesen beiden Kombinationsschemata hängt von den Bedürfnissen des Patienten ab.

Ihr Gesundheitsteam wird den richtigen Behandlungsansatz basierend auf Ihrem PAH-Schweregrad und Ihrer Verträglichkeit früherer Behandlungen festlegen.

Zusammenfassung

Für die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) stehen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung.

Medikamente wie Prostacyclin-Analoga, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Aktivin-Signalinhibitoren tragen dazu bei, die Blutgefäße in der Lunge zu entspannen, wodurch das Herz leichter Blut pumpen kann und Ihre Toleranz gegenüber körperlicher Aktivität verbessert wird.

PDE-5-Hemmer, Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC) und Kalziumkanalblocker werden häufig zur Behandlung der Symptome eingesetzt.

Eine Sauerstofftherapie kann auch zur Erhöhung des Sauerstoffgehalts im Blut eingesetzt werden. In manchen Fällen könnten Operationen eine Option sein. 

Die Wahl der Behandlung hängt vom Schweregrad Ihrer PAH ab (basierend auf dem WHO-Klassifizierungssystem). Ein Arzt kann den besten Behandlungsplan für Sie besprechen.

Regelmäßige Untersuchungen und Überwachung sind für Menschen mit PAH von entscheidender Bedeutung, um eine optimale Behandlung und eine bessere Lebensqualität zu gewährleisten.

Derzeit wird an der Entwicklung neuer Therapien für PAH geforscht. Ein neues Medikament namens Elafin wird zur Behandlung von PAH untersucht und scheint Entzündungen und Blutgefäßschäden vorzubeugen.

Ebenso untersucht das Pediatric Pulmonary Hypertension Network weiterhin PAH-Behandlungsmöglichkeiten für Kinder.