Die Beziehung zwischen Genetik und HIV-Infektionen

ByDr. J. K. Hartmann

Gene spielen eine Rolle bei der Anfälligkeit einer Person für eine HIV- Infektion, beim Fortschreiten von HIV zu AIDS und bei der Wirksamkeit verschiedener Behandlungen.

Jedes Jahr sind Millionen Menschen HIV-infiziert, aber nicht jeder infiziert sich. Forscher schätzen, dass DNA 28 bis 42 % des Risikos einer Person, sich mit HIV zu infizieren, ausmacht.1

Es wurden mehrere genetische Variationen identifiziert, die entweder vor HIV und AIDS schützen oder mit einem höheren Risiko verbunden sind. Gene können auch den Krankheitsverlauf und die Wirksamkeit verschiedener Behandlungen beeinflussen.

In diesem Artikel geht es um Genetik und HIV. Es untersucht die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet von HIV und Genen und erklärt, wie verschiedene Gene die Reaktion des Immunsystems auf HIV beeinflussen können.

 

Gene können vor HIV schützen

In den letzten Jahrzehnten haben Forscher einige verschiedene Gene identifiziert, die mit einem verringerten Risiko einer HIV-Infektion verbunden sind.

Die erste genetische Mutation im Zusammenhang mit HIV wurde Mitte der 1990er Jahre als CCR5-Delta32 identifiziert . Untersuchungen zeigen, dass Menschen mit einer homozygoten 32-bp-Deletion in  CCR5 weniger wahrscheinlich an HIV erkranken.2

Wissenschaftler schätzen, dass 10 bis 14 % der Europäer dieses Gen tragen, das offenbar eine schützende Wirkung gegen HIV hat. Das Gen kommt selten bei Menschen afrikanischer oder asiatischer Herkunft vor.3

Forscher vermuten, dass sich diese genetische Variante als Reaktion auf die Beulenpest oder Pocken entwickelt hat . HIV und Pocken wirken sich auf ähnliche Weise auf das Immunsystem aus – indem sie eine zelluläre Immunschwäche verursachen und über Chemokinrezeptoren in Leukozyten eindringen. Experten gehen davon aus, dass Sie möglicherweise einen evolutionären Vorteil gegenüber HIV haben, wenn Ihre Vorfahren die Pocken überlebt haben.3

Andere Gene, wie  EFCAB14 , werden ebenfalls auf mögliche Schutzwirkungen gegen eine HIV-Infektion untersucht.1

 

Gene können das HIV-Risiko erhöhen

Forscher haben außerdem zwei Gene identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko einer HIV-Infektion verbunden sind. Menschen mit Mutationen in CD101  und  UBE2V1 haben ein viermal höheres Risiko, sich mit HIV zu infizieren als Menschen ohne diese genetischen Varianten.4

Forscher sind sich nicht sicher, wie genau diese Gene das HIV-Risiko erhöhen. Beide Gene spielen eine Rolle bei der Funktion des Immunsystems und beeinflussen bekanntermaßen Entzündungswege.2

Das CD101 -Gen ist für die Kodierung von Antikörpern verantwortlich, die an der regulatorischen T-Zell-Funktion beteiligt sind. Variationen in diesem Gen scheinen die Immunität gegen HIV zu verringern, indem sie die Fähigkeit regulatorischer T-Zellen hemmen, die Zytokinproduktion von T-Zellen zu unterdrücken.5

Das UBE2V1 -Gen ist mit Enzymen assoziiert, die an der entzündungsfördernden Zytokinexpression beteiligt sind.2 Mutationen in diesem Gen erhöhen nicht nur die Anfälligkeit für HIV-Infektionen, sondern sind auch mit einem erhöhten Risiko für Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen und bestimmte Krebsarten verbunden.6 7

Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um genau zu verstehen, wie diese genetischen Varianten das HIV-Risiko erhöhen. Vorerst hoffen die Forscher, dass diese neuen Erkenntnisse bei der Entwicklung neuer Therapien zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP) helfen werden.4

 

Gene können den Ausbruch von AIDS verzögern

HIV wird mit einer antiretroviralen Therapie behandelt, um das Fortschreiten von AIDS zu verhindern. Allerdings identifizierten die Forscher eine Untergruppe HIV-positiver Personen, deren HIV-RNA-Last auch ohne Behandlung niedrig bleibt. Diese Menschen werden als HIV-Controller bezeichnet.2

Durch Gentests von HIV-Controllern wurden Chromosomen im Komplex des menschlichen Leukozytenantigens (HLA) identifiziert, die vor AIDS schützen oder den Ausbruch von AIDS verzögern können: HLA -B57 , HLA – B27 , HLA-B52 und HLA-B39 . 8

Es wurden auch mehrere Allele identifiziert, die mit einem schnelleren Fortschreiten von AIDS verbunden sind. Dazu gehören HLA-B35 , HLA-B18 , HLA-A24 , HLA-B08 und HLA-A29 .8

Es ist unklar, welche genaue Rolle diese unterschiedlichen genetischen Variationen bei der Unterdrückung oder Beschleunigung der HIV-Replikation und dem Fortschreiten von AIDS spielen. Forscher vermuten, dass diese mit anderen Genen interagieren, die an der Immunantwort beteiligt sind, wie IL28B , LAG3 , CTLA4 , CD28 und CD3 .9

Während weitere Forschung erforderlich ist, um die Rolle dieser Gene vollständig zu verstehen, hoffen die Wissenschaftler, dass die Untersuchung des genetischen Codes von HIV-Controllern neue therapeutische Ziele und Behandlungsmöglichkeiten für HIV eröffnen wird.9

 

Gene, Blutgruppen und HIV

Verschiedene Blutgruppenantigene wurden auf ihre potenzielle Rolle bei der Förderung oder dem Schutz vor einer HIV-Infektion untersucht. Bisher konnten Forscher keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen Blutantigenen und dem HIV-Risiko feststellen.

Zu den Blutgruppenantigenen, die auf ihre Rolle bei HIV untersucht wurden, gehören:10

  • ABO-Blutgruppe : Frühe HIV- und AIDS-Forschung untersuchte die Idee, dass einige Blutgruppen anfälliger für eine HIV-Infektion sind als andere. Diese Theorie ist jedoch unbewiesen und umstritten. Ursprünglich ging man davon aus, dass Blut der Blutgruppe O das HIV-Risiko erhöht. Dem widersprachen andere Studien, in denen festgestellt wurde, dass HIV häufiger bei Menschen mit der Blutgruppe AB oder B vorkommt. Bisher ist unklar, welche Rolle die ABO-Blutgruppenbestimmung bei einer HIV-Infektion spielt, wenn überhaupt.
  • Duffy-Blutgruppenantigen : Das Duffy-Antigen befindet sich auf der Oberfläche roter Blutkörperchen und anderem Gewebe und ist ein Rezeptor für Chemokine, kleine Signalproteine, die an der Immunantwort beteiligt sind. Wissenschaftler vermuten, dass Menschen, die nicht über das Duffy-Antigen (Duffy-Null) verfügen, anfälliger für eine HIV-Infektion sein könnten. Allerdings gibt es bisher unterschiedliche Studien dazu, ob das Duffy-Antigen bei einer HIV-Infektion eine Rolle spielt.
  • Rh-Blutgruppen : Früher wurde angenommen, dass der Rh-Faktor, der häufig zusammen mit Ihrer ABO-Blutgruppe als positiv oder negativ angegeben wird, eine Rolle bei der HIV-Infektion spielt. Rh-Proteine ​​finden sich auf der Oberfläche roter Blutkörperchen. Die ursprüngliche Theorie besagte, dass Rh-Positivität vor HIV schützte und Rh-Negativität das Risiko erhöhte. Die Forschung konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Rh-Typ und dem HIV-Status bestätigen.
  • Pk-Antigen : Pk ist ein sehr seltenes Blutgruppenantigen, das auf der Oberfläche roter Blutkörperchen vorkommt. In Laborstudien waren Zellen mit hohen Pk-Werten deutlich schwerer mit HIV zu infizieren als Zellen ohne Pk. Die Forscher vermuten, dass Pk eine genetische Resistenz gegen HIV hervorruft, und vermuten, dass es bei der Entwicklung neuer HIV-Präventionstherapien nützlich sein könnte.

 

Gene und HIV-Behandlungen

DNA wird auch verwendet, um neue Therapien zur Prävention und Behandlung von HIV zu identifizieren. Die Genetik kann auch dabei helfen, die beste Behandlung für den Einzelnen zu bestimmen.

Es wurde festgestellt, dass die genetische Variabilität des Menschen einen Einfluss auf Ihr Ansprechen auf die Behandlung und mögliche Nebenwirkungen hat. Zum Beispiel:2

  • Ziagen (Abacavir) wird bei Menschen mit bestimmten HLA-B- Varianten mit Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht .
  • Reyataz (Atazanavir) kann bei Menschen mit UGT1A1- Variationen Hyperbilirubinämie (Gelbsucht) verursachen.
  • Sustiva (Efavirenz) kann bei Menschen mit einigen CYP2A6- oder CYP2B6- Veränderungen zu hohen Arzneimittelplasmaspiegeln führen .
  • Viramune (Nevirapin) kann bei Menschen mit einigen CYP2B6- Veränderungen auch hohe Arzneimittelplasmaspiegel verursachen .

Das Zusammenspiel zwischen Genen und HIV-Infektion und -Behandlungen wird noch erforscht. Wissenschaftler hoffen, dass diese Forschungsrichtung eines Tages zu einer Heilung von HIV und AIDS führen könnte.11

11 Quellen
  1. Powell TR, Duarte RRR, Hotopf M, et al. Die Verhaltens-, Zell- und Immunmediatoren der HIV-1-Akquisition: Neue Erkenntnisse aus der Populationsgenetik . Wissenschaftlicher Vertreter . 2020;10(1):3304. doi:10.1038/s41598-020-59256-0
  2. McLaren PJ, Fellay J. HIV-1 und menschliche genetische Variation . Nat Rev Genet . 2021;22(10):645–57. doi:10.1038/s41576-021-00378-0
  3. Clomegah AM, Chapman SJ. Resistenz gegen zelluläre HIV-Infektion.  Evol Med Öffentliche Gesundheit . 2015;2015(1):204. doi:10.1093/emph/eov016
  4. Mackelprang RD, Bamshad MJ, Chong JX, et al; Partners in Prevention HSV/HIV-Übertragungsstudie und die PrEP-Studienteams der Partner. Die Sequenzierung des gesamten Genoms extremer Phänotypen identifiziert Varianten in CD101 und UBE2V1, die mit einem erhöhten Risiko für sexuell erworbenes HIV-1 verbunden sind . PLoS Pathog . 2017;13(11):e1006703. doi:10.1371/journal.ppat.1006703
  5. Richert-Spuhler LE, Mar CM, Shinde P, et al; Partner in der Prävention HSV/HIV-Übertragungsstudie; und die PrEP-Studienteams der Partner.  CD101  -Genvarianten verändern regulatorische und konventionelle T-Zell-Phänotypen und -Funktionen . Cell Rep Med . 2021;2(6):100322. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100322
  6. Ren Z, Liu Z, Ma S, et al. „Expression und klinische Bedeutung von UBE2V1 bei Gebärmutterhalskrebs“ . Biochem Biophys Rep . 2021;28:101108. doi:10.1016/j.bbrep.2021.101108
  7. Xu N, Gulick J, Osinska H, ​​et al. Ube2v1 reguliert die Proteinaggregation positiv, indem es die Leistung des Ubiquitin-Proteasomsystems teilweise durch K63-Ubiquitinierung moduliert . Zirkelres . 2020;126(7):907–22. doi:10.1161/CIRCRESAHA.119.316444
  8. Ramírez de Arellano E, Díez-Fuertes F, Aguilar F, et al. Neuartige Assoziation von fünf HLA-Allelen mit der HIV-1-Progression bei spanischen Langzeitpatienten ohne Progression . Plus eins . 2019;14(8):e0220459. doi:10.1371/journal.pone.0220459
  9. Nunnari G, Fagone P, Condorelli F, Nicoletti F, Malaguarnera L, Di Rosa M. CD4+ T-cell gene expression of healthy donors, HIV-1 and elite controllers: Immunological chaos. Cytokine. 2016;83:127–35. doi:10.1016/j.cyto.2016.04.007
  10. Davison GM, Hendrickse HL, Matsha TE. Do blood group antigens and the red cell membrane influence human immunodeficiency virus infection? Cells. 2020;9(4):845. doi:10.3390/cells9040845
  11. Dash PK, Chen C, Kaminski R, et al. CRISPR editing of CCR5 and HIV-1 facilitates viral elimination in antiretroviral drug-suppressed virus-infected humanized mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(19):e2217887120. doi:10.1073/pnas.2217887120