BRCA2-Genmutationen und Krebsrisiko bei Männern und Frauen

Viele Menschen wissen, dass BRCA2-Genmutationen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, diese Mutationen werden jedoch auch mit Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs und Leukämie in Verbindung gebracht.

Obwohl BRCA2-Mutationen oft mit BRCA1-Mutationen verknüpft sind, gibt es viele wichtige Unterschiede. Die beiden Mutationen bergen unterschiedliche Risiken für Brust- und Eierstockkrebs und werden auch mit unterschiedlichen Krebsarten in anderen Körperregionen, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, in Verbindung gebracht.

Das Verständnis der Unterschiede dieser Mutationen ist auch für das Verständnis Ihrer Familiengeschichte wichtig. Ihr Arzt ist möglicherweise besorgter, wenn Sie einen nahen Verwandten mit Brustkrebs und einen mit Bauchspeicheldrüsenkrebs haben, als wenn Sie zwei mit Brustkrebs haben. Bauchspeicheldrüsenkrebs kommt seltener vor als Brustkrebs, und wenn er in Verbindung mit Brustkrebs auftritt, deutet das darauf hin, dass entweder eine BRCA1- oder eine BRCA2-Mutation vorliegen könnte.

Schauen wir uns an, wie genau eine BRCA2-Mutation das Krebsrisiko erhöhen kann, welche Krebsarten mit dieser Mutation verbunden sind, wer getestet werden sollte und welche Möglichkeiten es gibt, das Krebsrisiko zu senken oder diese Krebsarten zumindest so früh wie möglich zu erkennen.

Definition

Ein kurzer Überblick über die Genetik kann das Verständnis von BRCA-Mutationen erleichtern. Unsere DNA besteht aus 46 Chromosomen, 23 von unseren Vätern und 23 von unseren Müttern. Gene sind Abschnitte der DNA in Chromosomen, die für bestimmte Funktionen kodieren. Sie sind wie ein Bauplan, den der Körper zur Herstellung von Proteinen verwendet. Diese Proteine ​​haben dann vielfältige Funktionen, angefangen vom Hämoglobin in Ihrem Blut, das Sauerstoff bindet, bis hin zum Schutz vor Krebs.

Mutationen sind Bereiche beschädigter Gene. Wenn das Gen oder der Bauplan beschädigt ist, kann ein abnormales Protein gebildet werden, das nicht wie das normale Protein funktioniert. Es gibt viele verschiedene Arten von BRCA-Mutationen. Der „Code“ in Genen besteht aus einer Reihe von Buchstaben (sogenannten Basen). Eine Reihe dieser Buchstaben weist Ihren Körper an, verschiedene Aminosäuren zu verwenden, um ein Protein herzustellen. Nicht selten wird eine Base gelöscht (Deletionsmutationen), manchmal wird eine hinzugefügt und manchmal werden mehrere Basen neu angeordnet.

Wie Krebs entsteht

Das BRCA-Gen ist ein spezifisches Gen, das als Tumorsuppressorgen bezeichnet wird und den Bauplan für Proteine ​​enthält, die uns vor der Entstehung von Krebs schützen.

Schäden (Mutationen und andere genetische Veränderungen) treten täglich in der DNA unserer Zellen auf. In den meisten Fällen reparieren Proteine ​​(z. B. diejenigen, die in BRCA-Tumorsuppressorgenen kodiert sind) den Schaden oder beseitigen die abnormale Zelle, bevor sie zu Krebs werden kann.

Prävalenz

Eine BRCA-Mutation ist relativ selten. BRCA1-Mutationen kommen bei etwa 0,2 % der Bevölkerung vor, also bei 1 von 500 Personen.

BRCA2-Mutationen sind etwas häufiger als BRCA1-Mutationen und werden bei 0,45 % der Bevölkerung oder 1 von 222 Personen gefunden.

BRCA1-Mutationen treten häufiger bei Menschen mit aschkenasischer jüdischer Abstammung auf, während BRCA2-Mutationen variabler sind.

Wer sollte getestet werden?

Derzeit wird die Durchführung von BRCA2-Tests für die allgemeine Bevölkerung nicht empfohlen. Stattdessen könnten diejenigen, die in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte an Krebs erkrankt sind, einen Test in Betracht ziehen, wenn das Muster und die gefundenen Krebsarten darauf hindeuten, dass die Mutation vorhanden sein könnte. Zu den Personen, die einen BRCA-Test in Betracht ziehen könnten, gehören:

• Personen, bei denen Brustkrebs in jungen Jahren (z. B. unter 50 Jahren) oder dreifach negativer Brustkrebs diagnostiziert wurde, der vor dem 60. Lebensjahr diagnostiziert wurde
• Menschen, bei denen Eierstockkrebs diagnostiziert wurde
• Menschen, bei denen in jedem Alter Brustkrebs diagnostiziert wurde, die aber Verwandte haben, die in jungen Jahren Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hatten
• Menschen, deren Verwandter an männlichem Brustkrebs erkrankt ist
• Menschen, die einen Verwandten haben, der an Eierstockkrebs erkrankt ist
• Menschen, die zwei oder mehr Verwandte haben, die in jungen Jahren an Brustkrebs erkrankt sind
• Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung, die in jedem Alter Brust-, Eierstock- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs hatten
• Personen, die einen Verwandten haben, bei dem eine BRCA-Mutation diagnostiziert wurde

Es ist wichtig zu beachten, dass es eine Reihe von Nicht-BRCA-Genmutationen gibt, die das Brustkrebsrisiko erhöhen (BRCA-Mutationen sind nur für 9 % bis 29 % der erblich bedingten Brustkrebserkrankungen verantwortlich) und eine Untersuchung auf viele dieser Mutationen sollte möglicherweise ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Durch Mutation verursachte Krebserkrankungen

Eine BRCA2-Mutation unterscheidet sich von BRCA1-Mutationen (die Angelina Jolie hatte und von der oft gesprochen wird) und erhöht das Risiko für verschiedene Krebsarten. Derzeit wächst unser Wissen jedoch noch und dies kann sich mit der Zeit ändern. Zu den Krebsarten, die bei Menschen mit BRCA2-Mutationen häufiger auftreten, gehören:

• Brustkrebs: Brustkrebs aufgrund einer BRCA-Mutation macht 20 bis 25 % der erblich bedingten Brustkrebserkrankungen aus. Bei Frauen mit einer BRCA2-Mutation liegt die Wahrscheinlichkeit, im Alter von 70 Jahren an Brustkrebs zu erkranken, bei 45 % (etwas geringer als bei einer BRCA1-Mutation). Männer mit einer BRCA1-Mutation haben ebenfalls ein Brustkrebsrisiko von 1 % und ein Risiko von 6 % mit einer BRCA2-Mutation. Frauen und Männer mit einer BRCA-Mutation neigen auch dazu, in jüngerem Alter an Brustkrebs zu erkranken.
• Eierstockkrebs:Bei Frauen mit einer BRCA2-Mutation liegt die Wahrscheinlichkeit, im Alter von 70 Jahren an Eierstockkrebs zu erkranken, bei 11 bis 17 % (ebenfalls etwas geringer als bei einer BRCA1-Mutation). Frauen mit einer BRCA2-Mutation neigen dazu, in einem jüngeren Alter an Eierstockkrebs zu erkranken als Frauen ohne die Mutation.
• Prostatakrebs:Männer mit sowohl BRCA1- als auch BRCA2-Mutationen haben ein 4,5- bis 8,3-mal höheres Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken. Personen mit BRCA2-Mutationen (im Gegensatz zu BRCA1) entwickeln häufig aggressiven Prostatakrebs und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 50 % (im Vergleich zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von 99 % in der Allgemeinbevölkerung).
• Bauchspeicheldrüsenkrebs:Auch das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs ist erhöht. Für diejenigen, die an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten, wurde in einer Überprüfung festgestellt, dass die Überlebensrate bei denjenigen mit BRCA2-Mutationen zwar geringer war als bei denen, die sporadisch an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten, dass diejenigen mit den Mutationen jedoch mit der Chemotherapie viel besser abschnitten als Träger ohne Mutation.
• Leukämie:Menschen mit BRCA1-Mutationen scheinen kein erhöhtes Leukämierisiko zu haben. Das Risiko scheint bei Frauen mit BRCA2-Mutationen, die eine Chemotherapie gegen Brustkrebs erhalten haben, erhöht zu sein.

Menschen, die zusätzlich zu den oben genannten Krebsarten zwei Kopien eines mutierten BRCA2-Gens erben, entwickeln im Kindesalter häufiger solide Tumoren und akute myeloische Leukämie.

Die Screening-Richtlinien empfehlen, dass sich alle Menschen im Alter von 50 Jahren einer Screening-Koloskopie (oder einem vergleichbaren Test) unterziehen.

Senkung des Sterberisikos

Es gibt zwei unterschiedliche Behandlungsansätze für Menschen mit BRCA2-Mutationen, die beide darauf abzielen, das Risiko zu verringern, dass eine Person an einer der Risikoarten Krebs stirbt:

• Früherkennung:Bei der Früherkennung wird versucht, einen Krebs zu finden, der sich im frühestmöglichen Stadium gebildet hat. Wir wissen, dass bei vielen Krebsarten die Überlebensrate höher ist, wenn sie in einem frühen Stadium (z. B. Stadium 1 oder 2) entdeckt werden, als wenn sie in einem späteren Stadium (z. B. Stadium 4) entdeckt werden.Ziel der Früherkennung ist es, Krebs zu finden, bevor er sonst die Symptome hervorruft, die zu seiner Entdeckung führen würden. Wir verfügen nicht über Methoden, um alle Krebsarten in diesen frühen Stadien zu erkennen, und die Tests, die wir haben, sind nicht perfekt. Beispielsweise wird bei einigen Frauen trotz einer normalen Mammographie kurz darauf Brustkrebs diagnostiziert.
• Risikominderung:Risikominderungsstrategien dienen dazu, das Risiko zu verringern, dass sich überhaupt Krebs entwickelt. Sie sollen die Entstehung von Krebs verhindern. Zu den Methoden der Reduzierung können chirurgische Eingriffe oder Medikamente (Chemoprävention) gehören.

Die meisten Ansätze zur Untersuchung einer genetischen Veranlagung für Krebs umfassen entweder ein Screening oder eine Risikominderung, aber es gibt einen Test, der beides kann. Mit der Koloskopie kann Darmkrebs bereits im Frühstadium erkannt werden. Es kann auch verwendet werden, um das Krebsrisiko einer Person zu verringern, wenn ein präkanzeröser Polyp gefunden und entfernt wird, bevor er bösartig wird.

Screening und Behandlung

Wir verfügen nicht über Screening- oder Behandlungsmöglichkeiten für alle Krebsarten, die mit BRCA2-Mutationen in Zusammenhang stehen. Außerdem steht die Entscheidung darüber, welche Screening-Methoden und Behandlungen am besten geeignet sind, noch am Anfang, daher ist es wichtig, einen Gesundheitsdienstleister zu haben, der Erfahrung in der Betreuung von BRCA-Mutationsträgern hat. Schauen wir uns die Optionen nach Krebsart an.

Brustkrebs

• Screening für Frauen:Abhängig von Ihrer Mutation und Ihrer Familienanamnese beginnt das Screening in der Regel in einem viel jüngeren Alter als bei Menschen ohne Mutation. Zu den Screening-Tests können Mammographie, Brust-MRT und Ultraschall gehören. Mammographien sind bei jüngeren Frauen aufgrund der Dichte ihrer Brüste weniger genau und MRTs werden in der Regel zusätzlich zur Mammographie durchgeführt.
• Screening für Männer:Da Brustkrebs bei Männern selten ist und BRCA-Mutationen mit weniger Brustkrebsfällen einhergehen, wird ein routinemäßiges Screening nicht empfohlen. Männern, die an Brustkrebs erkrankt sind, sehen die Richtlinien der American Society of Clinical Oncology aus dem Jahr 2020 vor, dass ihnen als Screening-Instrument eine jährliche Mammographie der nicht betroffenen Brust angeboten werden sollte (keine Brust-MRT wie bei Frauen).
• Chemoprävention:Die als selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMS) bekannten Medikamente können das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um bis zu 50 % senken. Zu den verfügbaren Medikamenten gehören Tamoxifen und Evista (Raloxifen).
• Operation:Eine beidseitige Mastektomie verringert das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, erheblich. Der Zeitpunkt der Operation hängt jedoch von vielen Faktoren ab, unter anderem von den Fortpflanzungsplänen der Frau und ihrem Wunsch zu stillen.

Eierstockkrebs

• Vorführung:Derzeit verfügen wir nicht über eine zufriedenstellende Screening-Methode für Eierstockkrebs. Gesundheitsdienstleister können Tests wie transvaginalen Ultraschall, klinische Untersuchungen und CA-125 in Betracht ziehen, aber wir wissen noch nicht, ob ein solches Screening das Überleben verbessert.
• Chemoprävention:Die Einnahme von Antibabypillen kann bei längerfristiger Einnahme das Risiko für Eierstockkrebs um bis zu 50 % senken.
• Operation:Die Entfernung der Eierstöcke und Eileiter (Salpingo-Oophorektomie) kann das Risiko für Eierstockkrebs verringern.Wie bei Brustkrebs nach einer Mastektomie kann es bei einigen Frauen immer noch zu Eierstockkrebs kommen, dieser kommt jedoch weitaus seltener vor.

Prostatakrebs

• Das derzeitige Screening auf Prostatakrebs ist voller Kontroversen, auch im Zusammenhang mit PSA-Tests. Für Träger einer BRCA2-Mutation ist es wichtig, mit einem Urologen zusammenzuarbeiten, der mit der aggressiveren Erkrankung bei Männern mit diesen Mutationen vertraut ist. Die aktuellen Richtlinien für die Allgemeinbevölkerung sollten bei Männern mit BRCA2-Mutationen nicht befolgt werden. Die American Cancer Society empfiehlt für Männer mit einem höheren Risiko eine jährliche PSA- und digitale Untersuchung ab dem 40. Lebensjahr.

Bauchspeicheldrüsenkrebs

• Wir haben keine klaren Richtlinien für das Screening auf Bauchspeicheldrüsenkrebs, obwohl Studien darauf hinweisen, dass ein Screening bei geeigneten Patienten (über 50 und vielleicht 60 Jahren) von Vorteil sein kann.