Was sind Onkogene und Protoonkogene?

Der Mensch verfügt über etwa 20.000 Gene, die alles von der Haar- und Augenfarbe bis zur Blutgruppe bestimmen.Krebs gilt als genetische Krankheit, da er durch Veränderungen oder Mutationen in Genen verursacht wird, die das Wachstum und die Vermehrung von Zellen steuern.

Eine Kombination von Mutationen in den folgenden Genen ist häufig an der Krebsentstehung beteiligt:

• Onkogenesind mutierte Formen normaler Gene (Protoonkogene genannt), die das Zellwachstum fördern. Sobald sie mutiert sind, lösen Onkogene „Gain-of-Function“-Aktivitäten aus, die die Krebsentstehung fördern oder die Behandlung von Krebs erschweren können.
• TumorsuppressorgeneNormalerweise steuern sie das Zellwachstum und verhindern die Tumorentwicklung. Mutationen in diesen Genen lösen einen „Funktionsverlust“ aus, der die Entwicklung und das Wachstum von Tumoren fördern kann.
• DNA-Reparaturgenesind Gene, die Fehler in der DNA beheben oder Zellen, die nicht repariert werden können, zum Absterben bringen. Mutationen in DNA-Reparaturgenen führen zu mehr Fehlern innerhalb der Zelle, was das Tumorwachstum fördern kann.

In diesem Artikel wird die Rolle von Onkogenen bei Krebs genauer untersucht und erläutert, wie sie sich von Tumorsuppressorgenen und DNA-Reparaturgenen unterscheiden. Es enthält auch Beispiele für Onkogene und die Krebsarten, die sie verursachen können.

Was sind Onkogene?

Protoonkogene sind normale zelluläre Gene, die dabei helfen, dass Zellen wachsen, sich teilen und am Leben bleiben.Jeder Mensch hat sie.

Bei den meisten Menschen mutieren Protoonkogene nie zu Onkogenen. Wenn es zu einer Mutation kommt, kann das Gen unkontrolliert „eingeschaltet“ werden und man spricht dann von einem Onkogen.

Im Gegensatz zu Protoonkogenen schaltet sich ein Onkogen nicht dann aus, wenn es sollte. Dadurch können Zellen außer Kontrolle geraten, was möglicherweise zur Entstehung eines Krebstumors führen kann.

Beispiele für Onkogene

Zu den Onkogenen, die am häufigsten mit Krebs in Verbindung gebracht werden, gehören:

• MUC16:Ein Onkogen, das in etwa 19 % aller Tumoren mutiert ist. Es wurde bei Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse, der Brust, der Lunge, der Eierstöcke und mehr gefunden.
• PIK3CA:Ein Onkogen, das in etwa 12 % aller Tumoren mutiert ist. Es wurde bei Krebserkrankungen der Brust, der Lunge, des Magens, der Eierstöcke, des Gehirns, des Dickdarms, des Rektums und mehr gefunden.
• KRAS:Ein Onkogen, das in etwa 11 % aller Tumoren mutiert ist. Es wurde bei Krebserkrankungen der Lunge, des Dickdarms, des Rektums, der Bauchspeicheldrüse und mehr gefunden.
• BRAF:Ein Onkogen, das in etwa 7 % aller Tumoren mutiert ist. Etwa die Hälfte aller Melanome weist die BRAF-Mutation auf. Es wird auch mit Leukämie, Non-Hodgkin-Lymphom und Krebserkrankungen der Schilddrüse, der Eierstöcke, der Lunge, des Dickdarms, des Mastdarms und mehr in Verbindung gebracht.

Der Entstehung von Krebs gehen typischerweise mehrere Genmutationen voraus. Bestimmte Paare von Genmutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten verbunden. Beispielsweise weisen gleichzeitig auftretende BRAF- und NRAS-Mutationen einen besonders starken Zusammenhang mit Melanomen auf.

Was bewirkt die Aktivierung von Onkogenen?

Onkogene können aufgrund erblicher Ursachen oder bei kurzer oder längerer Exposition gegenüber Karzinogenen (krebserregenden Stoffen) in der Umwelt aktiviert werden.

Karzinogene

Umweltkarzinogene kommen sowohl in der Natur vor als auch werden vom Menschen erzeugt. Zu den bekannten Karzinogenen gehören:

• Ultraviolette (UV) Strahlen der Sonne
• Bestimmte Viren, einschließlich humanes Papillomavirus (HPV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Epstein-Barr-Virus (EBV)
• Arsen, häufig in kontaminierten Pflanzen oder Wasser
• Aflatoxine, ein Pilz, der auf Mais, Erdnüssen, Nüssen und anderen Pflanzen vorkommt
• Asbest, eine Gruppe von Mineralien, die in Bau- und Baumaterialien wie Vinylböden und Isolierungen sowie in kontaminiertem Gestein und Boden vorkommen
• Formaldehyd, das in Gebäudeisolierungen, Haushaltsklebern, Farben und Lacken sowie in einigen Medikamenten, Kosmetika, Geschirrspülmitteln und Weichspülern verwendeten Konservierungsmitteln enthalten ist
• Alkoholische Getränke
• Kohleemissionen
• Motorabgase und Diesel
• Ionisierende Strahlung, die in natürlichen Quellen wie Boden und Vegetation sowie in künstlichen Quellen wie Röntgengeräten vorkommt
• Luftverschmutzung im Freien
• Der Verzehr von verarbeitetem Fleisch
• Schweißrauch
• Nur-Östrogen-Therapie in den Wechseljahren

Tabakrauch wird stark mit der Entstehung verschiedener Krebsarten in Verbindung gebracht. Es enthält über 7.000 Chemikalien, die sowohl vom Raucher als auch von jedem, der Passivrauchen ausgesetzt ist, eingeatmet werden. Mindestens 69 dieser Chemikalien, darunter Arsen, Benzol, Cadmium und Formaldehyd, sind krebserregend.

Die Exposition gegenüber einem Karzinogen kann entweder die Mutation eines Protoonkogens auslösen oder eine bereits bestehende Mutation verstärken. KRAS-Mutationen bei Lungenkrebs treten beispielsweise häufiger bei Menschen auf, die geraucht haben, als bei Menschen, die nie geraucht haben.

Genetische Ursachen

Die meisten Mutationen, die Onkogene aktivieren, werden nicht vererbt, sondern im Laufe des Lebens erworben.

Dennoch können DNA-Schäden versehentlich während des normalen Zellwachstums auftreten. Selbst wenn wir in einer Welt ohne Karzinogene leben würden, würde es zu Krebs kommen.

Zu den genbedingten Ursachen der Onkogenaktivierung gehören:

• Genvariationenim genetischen Code einer Person kann ein Onkogen aktivieren. Diese Variationen können von einem Elternteil geerbt werden oder einfach aufgrund eines Fehlers im Code auftreten, der während der ansonsten normalen Zellteilung auftritt.
• Epigenetische Veränderungenbeziehen sich auf chemische Veränderungen in einer genetischen Sequenz, die die Expression des Gens verändern, ohne seinen Code dauerhaft zu verändern. Diese Veränderungen sind durch Änderungen des Lebensstils wie Ernährung und Bewegung reversibel.
• Chromosomenumlagerungenbezieht sich auf eine Änderung in der DNA-Sequenzierung, die zur Aktivierung von Onkogenen führt.
• Genduplikationtritt auf, wenn Zellen zusätzliche Kopien eines Gens haben. Die Folge ist, dass die Zellen zu viele Proteine ​​produzieren. Diese Proteine ​​können Signale verstärken, die das Wachstum von Krebszellen unterstützen.
• Familienkrebssyndrome:Nur 5 bis 10 % aller Krebserkrankungen sind auf von einem Elternteil vererbte Gendefekte zurückzuführen. Allerdings kann Ihr Risiko, an Krebs zu erkranken, höher sein, wenn die Erkrankung in der Familie auftritt. Das hereditäre Brust- und Eierstockkrebssyndrom (HBOC) ist ein solches Syndrom, das mit vererbten BRAC1- oder BRCA2-Genmutationen verbunden ist.

Es ist wichtig zu beachten, dass Onkogene nicht immer Krebs verursachen, und dass die Exposition gegenüber einem Karzinogen auch nicht bedeutet, dass Sie mit Sicherheit an Krebs erkranken.

Wie verursachen Onkogene Krebs?

Onkogene verursachen Krebs durch den sogenannten Gain-of-Function (GOF). Mit anderen Worten: Das Onkogen erhält durch die Mutation neue Funktionen oder äußert sich auf neue Weise.

Onkogene können die folgenden GOF-Aktivitäten fördern:

• Zellproliferationist die Geschwindigkeit, mit der eine Krebszelle ihre DNA kopiert und sich in zwei Zellen teilt. Onkogene, die die Zellproliferation fördern, werden mit aggressiverem Krebs in Verbindung gebracht.
• Unter Metastasierung versteht man die Entwicklung von Tumorwucherungen, die von der primären Krebsstelle entfernt sind. Onkogene, die die Metastasierung fördern, werden mit der Ausbreitung von Krebs in Verbindung gebracht.
• Genomische Instabilitätbezieht sich auf das erhöhte Risiko von DNA-Mutationen während der Zellteilung. Onkogene, die eine genomische Instabilität fördern, sind mit einem höheren Krebsrisiko verbunden, da Krebs häufig durch mehrere Genmutationen entsteht.
• Stoffwechselumprogrammierungist die Fähigkeit von Krebszellen, sich anzupassen und resistenter gegen Veränderungen in der „Tumorumgebung“ zu werden. Onkogene, die die Neuprogrammierung des Stoffwechsels fördern, werden mit invasiverem und metastasierenderem Krebs in Verbindung gebracht.
• Krebszellstammbezieht sich auf die Fähigkeit von Krebszellen, sich selbst zu erneuern, sich in Zellen mit neuen Funktionen zu differenzieren und zu vermehren. Onkogene, die die Zellstammzellenbildung fördern, sind mit häufiger metastasierenden und behandlungsresistenteren Krebsarten sowie einem höheren Rückfallrisiko verbunden.
• Umgestaltung der Tumormikroumgebungbezieht sich auf die Fähigkeit eines Tumors, seine Umgebung umzugestalten, um sein Wachstum zu fördern und seine Widerstandskraft gegen das Immunsystem zu erhöhen. Onkogene, die die Umgestaltung der Tumormikroumgebung fördern, werden mit aggressiveren, behandlungsresistenteren Krebsarten in Verbindung gebracht.
• Immunsuppressionbezieht sich auf die Fähigkeit des Tumors, dem Immunsystem zu entgehen, wodurch es für das Immunsystem schwieriger wird, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Onkogene, die die Immunsuppression fördern, werden mit behandlungsresistenteren Krebsarten in Verbindung gebracht.
• Resistenz gegen Krebstherapiebezieht sich auf die Fähigkeit der Krebszellen, zu mutieren und sich so an die Umgebung des Tumors anzupassen, dass dieser resistenter gegen Krebsmedikamente wird. Für die Auswahl der richtigen Behandlung ist es wichtig zu erkennen, welche Onkogene eine Rolle spielen.

Was sind Tumorsuppressorgene?

Während Onkogene durch Funktionsgewinn-Aktivitäten Krebs verursachen, verursachen Tumorsuppressorgene durch Funktionsverlust Krebs.

Tumorsuppressorgene helfen dabei, beschädigte DNA zu reparieren oder beschädigte Zellen zu eliminieren. Diese Proteine ​​können das Krebsrisiko verringern, selbst wenn ein Onkogen vorhanden ist.

Mutationen in Tumorsuppressorgenen führen dazu, dass sie diese Funktion verlieren. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sich Krebs entwickelt, da abnormale Zellen nicht repariert werden können und weiter überleben, anstatt Apoptose (programmierter Zelltod) zu erleiden.

Zu den Tumorsuppressorgenen, die am häufigsten mit Krebs in Verbindung gebracht werden, gehören:

• TP53:Ein Tumorsuppressorgen, das in etwa 37 % aller Tumoren mutiert ist. TP53 ist bei mehr als 90 % der Eierstockkrebsarten mutiert und ist an einer Reihe anderer Krebsarten beteiligt.
• CSMD3:Ein Tumorsuppressorgen, das in etwa 14 % aller Tumoren mutiert ist. Es wird mit Melanomen und Krebserkrankungen der Eierstöcke, der Lunge und mehr in Verbindung gebracht.
• LRP1B:Ein Tumorsuppressorgen, das in etwa 14 % aller Tumoren mutiert ist. Es wird mit Melanomen und Krebserkrankungen der Lunge, des Magens und mehr in Verbindung gebracht.

Es gibt mehrere Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen:

Was sind DNA-Reparaturgene?

Wenn Onkogene der Beschleuniger und Tumorsuppressorgene das Bremspedal sind, dann kann man sich DNA-Reparaturgene als Reparaturmechanismus vorstellen.

DNA-Reparaturgene haben die Aufgabe, Fehler in der DNA zu beheben. Wenn sie die DNA nicht reparieren können, lösen die DNA-Reparaturgene den Zelltod aus, sodass keine schädlichen Mutationen auftreten können.

Eine Mutation in einem DNA-Reparaturgen führt zum Funktionsverlust. Dadurch können sich Fehler innerhalb der Zellen anhäufen und zur Entstehung von Krebs führen.

Ebenso wie Onkogene und Tumorsuppressorgene können Mutationen in DNA-Reparaturgenen bei der Geburt vererbt oder im Laufe des Lebens eines Menschen erworben werden.

Zwei der bekanntesten DNA-Reparaturgene, die an Krebs beteiligt sind, sind BRCA1 und BRCA2. Etwa 3 % der Brustkrebserkrankungen und 10 % der Eierstockkrebserkrankungen resultieren aus vererbten Mutationen in BRCA1 und BRCA2.Diese Genmutationen erhöhen auch das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und hochgradigen Prostatakrebs.

Onkogene und Krebsbehandlung

Die Erforschung von Onkogenen hat bei einigen neueren Behandlungsoptionen für Krebs eine wichtige Rolle gespielt und untersucht, warum bestimmte Behandlungen bei manchen Menschen möglicherweise nicht so gut funktionieren.

Krebs und Onkogensucht

Krebszellen neigen dazu, viele Mutationen aufzuweisen, die eine Reihe von Prozessen im Zellwachstum beeinflussen können. Einige dieser Onkogene spielen eine größere Rolle beim Wachstum und Überleben von Krebszellen als andere.

Beispielsweise werden mehrere Onkogene mit Brustkrebs in Verbindung gebracht, aber nur wenige scheinen für das Fortschreiten der Krebserkrankung essentiell zu sein. Wenn Krebserkrankungen auf diese speziellen Onkogene angewiesen sind, spricht man von einer Onkogensucht.

Forscher haben sich dieses Phänomen zunutze gemacht, indem sie Krebsmedikamente entwickelt haben, die auf die Proteine ​​abzielen, die von diesen „süchtigen“ Genen produziert werden. Diese Medikamente werden als gezielte Therapien bezeichnet.

Beispiele für gezielte Therapien sind:

• Gleevec (Imatinib):Dieses Medikament wird zur Behandlung chronischer myeloischer Leukämie eingesetzt. Es blockiert die Wirkung von BCR-ABL, einem Protein, das Krebszellen signalisiert, sich zu vermehren.
• Monoklonale HER2-Antikörpersind Medikamente zur Behandlung von Brustkrebs. Bei etwa 10 bis 20 % der Brustkrebserkrankungen produzieren die Krebszellen zu viel HER2, ein Protein, das das Wachstum von Krebszellen fördert. Auf HER2 ausgerichtete Therapien funktionieren, indem sie sich an dieses Protein binden und es anweisen, das Zellwachstum zu stoppen.
• EGFR-zielgerichtete TherapienSind Medikamente zur Behandlung von Kopf- und Halskrebs, einschließlich Lungenkrebs. Die Therapien wirken, indem sie die Wirkung von EGFR blockieren, einem Protein, das das Wachstum und Überleben von Krebszellen fördert.
• BRAF-Inhibitorensind Medikamente zur Behandlung von Melanomen mit einer BRAF-Onkogenabhängigkeit.

Andere gezielte Therapien enthalten:

• Das KRAS-Onkogen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Das Cyclin D1-Protein bei Speiseröhrenkrebs
• Das Cyclin-E-Protein bei Leberkrebs
• Das Beta-Catenin-Protein bei Darmkrebs

Onkogene und Immuntherapie

Das Verständnis der von Onkogenen produzierten Proteine ​​hat den Forschern auch geholfen zu verstehen, warum manche Krebspatienten möglicherweise besser auf Immuntherapeutika ansprechen als andere. Beispielsweise reagieren Menschen mit Lungenkrebs, der eine EGFR-Mutation aufweist, seltener auf Medikamente, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren.

Im Jahr 2004 fand ein Forscher heraus, dass Krebszellen mit RAS-Mutationen auch ein Zytokin (Interleukin-8) produzieren, das die Immunantwort unterdrückt.Ein großer Prozentsatz der Bauchspeicheldrüsenkrebsarten weist RAS-Mutationen auf, und es wird angenommen, dass die Unterdrückung der Immunantwort durch das Onkogen erklären könnte, warum Immuntherapeutika bei der Behandlung dieser Krebsarten relativ wirkungslos waren.

Andere Onkogene, die das Immunsystem offenbar negativ beeinflussen, sind EGFR, Beta-Catenin, MYC, PTEN und BCR-ABL.

Wenn weitere Informationen verfügbar werden, ist es wahrscheinlich, dass diese Entdeckungen nicht nur zu weiteren Therapien zur Behandlung von Krebs führen, sondern auch dazu beitragen, die Prozesse zu entschlüsseln, durch die Krebs entsteht, sodass vorbeugende Maßnahmen ergriffen werden können.