Was ist Angiogenese bei Krebs?

Unter Angiogenese versteht man die Bildung neuer Blutgefäße zur Unterstützung des Gewebewachstums. Es ist für die Entwicklung eines Babys notwendig und „gut“ für die Gewebereparatur, aber schlecht für die Entstehung von Krebs. Angiogenese ist in der Tat ein Kennzeichen von Krebs und sowohl für das Wachstum (Progression) als auch für die Ausbreitung (Metastasierung) von Krebs notwendig. Bevor ein Tumor eine Größe von mehr als einigen Millimetern erreichen kann, sind neue Blutgefäße erforderlich, um eine ausreichende Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen sicherzustellen. Da Tumore ohne Angiogenese nicht wachsen können, werden heute bei verschiedenen Krebsarten Medikamente eingesetzt, die als Angiogenese bezeichnet werden.

Bei der Angiogenese handelt es sich um das Sprossen oder Abspalten neuer Gefäße aus bereits vorhandenen Blutgefäßen (bestehendes Gefäßsystem), im Gegensatz zum Begriff Vaskulogenese, der „Entstehung“ neuer Blutgefäße bedeutet. Aufgrund ihrer Bedeutung wird die Angiogenese sorgfältig durch Substanzen reguliert, die den Prozess stimulieren und hemmen.

Definition und Grundlagen

Der Begriff Angiogenese leitet sich von den Wurzelwörtern Angio für Blut und Genesis für Bildung ab. Der Begriff Lymphangiogenese bezeichnet die Bildung sowohl neuer Blutgefäße als auch von Lymphgefäßen.

Geschichte

Das Konzept der Angiogenese wurde erstmals vor einigen Jahrhunderten vermutet, aber die Abhängigkeit des Tumorwachstums von der Angiogenese wurde erst in den frühen 1970er Jahren richtig verstanden, als Judah Folkman vermutete, dass die Verhinderung der Bildung neuer Blutgefäße bei kleinen Krebsarten deren Wachstum verhindern könnte. Das erste Medikament zur Hemmung der Angiogenese wurde 2004 zugelassen.

Gute vs. schlechte Angiogenese (normal vs. abnormal)

Angiogenese kann ein normaler und gesunder Körperprozess sein, wenn neue Blutgefäße benötigt werden. Sie tritt im Rahmen des Wachstums bei Kindern auf, wenn bei menstruierenden Frauen jeden Monat die Gebärmutterschleimhaut abgestoßen wird und wenn im Prozess der Wundheilung neue Blutgefäße benötigt werden. Forscher suchen tatsächlich nach Möglichkeiten, die Angiogenese bei Gewebeschäden, beispielsweise nach einem Herzinfarkt, zu fördern .

Angiogenese bedeutet im Wesentlichen dasselbe wie Neovaskularisation, obwohl sich Neovaskularisation auf jede Art von Blutgefäß (Arterie, Vene, Kapillare, Lymphgefäß) bezieht.

Angiogenese vs. Vaskulogenese

Es gibt eine Reihe von Begriffen, die das Wachstum von Blutgefäßen beschreiben, mit einigen wichtigen Unterschieden. Unter Angiogenese versteht man die Nutzung bereits vorhandener Blutgefäße. Unter Vaskulogenese hingegen versteht man die De-novo-(ursprüngliche) Bildung von Blutgefäßen im Embryo. Diese De-novo-Blutgefäße entstehen aus unreifen Zellen, den sogenannten Angioblasten, die sich zu Endothelzellen differenzieren (reifer werden). (Es gibt jedoch einige Forschungsergebnisse, die darauf hindeuten, dass die Vaskulogenese bei einigen Krebsarten eine Rolle spielen könnte.)

Die Rolle der Angiogenese beim Krebswachstum

Angiogenese ist bei Krebs von Interesse, da Krebs die Bildung neuer Blutgefäße erfordert, um zu wachsen und Metastasen zu bilden. Damit Krebszellen größer als etwa einen Millimeter (1 mm) werden, muss eine Angiogenese stattfinden. Krebserkrankungen tun dies, indem sie Substanzen absondern, die die Angiogenese und damit das Krebswachstum stimulieren.

Rolle bei der Metastasierung (Ausbreitung)

Angiogenese ist nicht nur ein Prozess, der notwendig ist, damit Krebszellen wachsen und in benachbarte Gewebe eindringen können, sondern sie ist auch für die Entstehung von Metastasen notwendig. Damit Krebszellen wandern und irgendwo außerhalb ihres Ursprungsorts ein neues Zuhause errichten können, müssen diese Zellen neue Blutgefäße einführen, um ihr Wachstum an ihren neuen Standorten zu unterstützen.

Der Prozess der Angiogenese

Der Prozess der Angiogenese umfasst mehrere Schritte, an denen Endothelzellen (die Zellen, die die Gefäße auskleiden) beteiligt sind. Diese beinhalten:

• Einleitung: Der Prozess der Angiogenese muss durch ein Signal aktiviert werden (zuvor müssen sich die Blutgefäße vermutlich erweitern und durchlässiger werden).
• Keimung und Wachstum (Proliferation)
• Migration
• Rohrbildung
• Differenzierung (Reifung)

Krebserkrankungen rekrutieren auch Zellen, sogenannte Perizyten, die für die Unterstützung der neuen Blutgefäße wichtig sind.

Der gesamte Prozess wird sorgfältig durch Proteine ​​reguliert, die das Gleichgewicht in beide Richtungen beeinflussen können; entweder die Angiogenese aktivieren oder hemmen. Bei jedem dieser Schritte spielt die Tumormikroumgebung bzw. das normale Gewebe, das einen Tumor umgibt, eine entscheidende Rolle.

Wenn es auftritt

Normalerweise kann man sich die Angiogenese als „abgeschaltet“ vorstellen. Wenn zur Wundheilung oder nach der Menstruation neue Blutgefäße benötigt werden, kann der Prozess wieder „eingeschaltet“ werden, meist jedoch nur für einen sehr kurzen Zeitraum. Auch wenn die Angiogenese „eingeschaltet“ ist, wird sie sorgfältig durch Signale in der Umgebung reguliert.

Es wird angenommen, dass ein Sauerstoffmangel ( Hypoxie ) in einem Tumor die Angiogenese stimuliert. Dies geschieht, wenn das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen eines Tumors zu gering ist, als dass Diffusion allein einen Tumor „ernähren“ könnte. Als Reaktion auf Hypoxie senden Krebszellen Nachrichten oder „Signale“ an Blutgefäße in der Nähe, die die Gefäße dazu anregen, neue Erweiterungen zu bilden, die den Tumor versorgen.

Dies ist ein Beispiel für die Bedeutung der Tumormikroumgebung, da Krebszellen tatsächlich normale Zellen in ihrer Umgebung „rekrutieren“, um ihr Wachstum zu unterstützen.

(Die Details dieser Signalübertragung würden den Rahmen dieses Artikels sprengen, aber es wird angenommen, dass Hypoxie in den Krebszellen zur Produktion des Hypoxie-induzierbaren Faktors führt. Dieser Faktor wiederum erhöht die Expression von Genen (führt zur Produktion kodierter Proteine). (durch die Gene), die zur Angiogenese führen. Eines dieser Gene ist VEGF.)

Wie es geschieht

Als Reaktion auf Hypoxie können Krebszellen entweder selbst Signale absondern oder andere Zellen beeinflussen, Signale abzusondern. Ein Beispiel für einen dieser Botenstoffe ist VEGF oder vaskulärer enodotheler Wachstumsfaktor. VEGF wiederum bindet an VEGF-Rezeptoren auf normalen Endothelzellen (den Zellen, die Blutgefäße auskleiden) und signalisiert ihnen so, dass sie wachsen (und ihr Überleben erhöhen). Bei Krebs erfordert die Angiogenese jedoch sowohl aktivierende Faktoren als auch die Hemmung hemmender Faktoren.

Regulierung der Angiogenese

Wir haben oben das Beispiel von VEGF verwendet, aber es gibt tatsächlich Dutzende von Proteinen, die die Angiogenese sowohl aktivieren als auch hemmen. Obwohl die erhöhte Aktivität aktivierender Faktoren wichtig ist, geht man davon aus, dass die Aktivierung allein nicht ausreicht, damit bei Krebs Angiogenese auftritt. Auch Faktoren, die das Blutgefäßwachstum hemmen, müssen weniger Aktivität zeigen, als sie es sonst tun würden.

Aktivierung und aktivierende Faktoren

Es gibt eine Reihe verschiedener Proteine, die über unterschiedliche Signalwege die Angiogenese stimulieren (aktivieren) können. Einige davon umfassen

• Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF): VEGF wird bei etwa 50 % der Krebserkrankungen „exprimiert“.
• Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF)
• Basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF)
• Transformierender Wachstumsfaktor
• Tumornekrosefaktor (TNF)
• Epidermaler Wachstumsfaktor
• Hepatozyten-Wachstumsfaktor
• Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
• Plazenta-Wachstumsfaktor
• Interleukin-8
• Andere Substanzen, darunter andere Zytokine, Enzyme, die Blutgefäße abbauen, und mehr

Beim Tumorwachstum wirken aktivierende Faktoren häufig zusammen. Beispielsweise können die durch VEGF aktivierten Endothelzellen den aus Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktor absondern. PDGF wiederum bindet an Rezeptoren auf Perizyten (den oben genannten Stützzellen). Diese Bindung bewirkt, dass die Perizyten mehr VEGF absondern, was den Prozess beschleunigt.

Hemmung und angiogene Inhibitoren

Es gibt auch eine Reihe von Substanzen, die eine hemmende Rolle spielen, um die Angiogenese zu stoppen oder zu verhindern. Einige davon umfassen:

• Angiostatin
• Endostatin
• Interferon
• Thrombozytenfaktor 4
• Thrombospondin-1-Protein (dieses Protein scheint das Wachstum und die Migration von Endothelzellen zu hemmen und Enzyme zu aktivieren, die den Zelltod verursachen)
• Prolaktin
• Interleukin-12

Wie bereits erwähnt, erfordert die Angiogenese bei Krebs sowohl eine Aktivierung als auch eine verringerte Hemmung von Angiogenesefaktoren. Ein Beispiel dafür, wie dies geschieht, ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen (Mutationen, die bei etwa der Hälfte aller Krebsarten vorkommen). Das p53-Gen kodiert für ein Protein (Tumorprotein 53), das vor der Entstehung von Krebs schützt. Wenn das Protein abnormal ist (durch ein mutiertes Gen produziert), führt dies unter anderem zu einer verminderten Produktion von Thrombospondin-1, einem Hemmfaktor.

Regulierung der Angiogenese und Metastasen

Die Regulierung (Gleichgewicht aktivierender und hemmender Faktoren) der Angiogenese kann helfen zu erklären, warum Krebs sich eher auf bestimmte Gewebe (wie Knochen, Leber oder Lunge) ausbreitet als auf andere. Einige Gewebe produzieren mehr Hemmfaktoren als andere.

Arten der Angiogenese

Es gibt zwei Haupttypen der Angiogenese (es gibt auch weniger häufige Typen, die hier nicht besprochen werden):

• Sprouting-Angiogenese: Sprouting-Angiogenese ist die am besten verstandene Form der Angiogenese und beschreibt, wie neue Blutgefäße im Wesentlichen aus vorhandenen Gefäßen sprießen, ähnlich wie das Wachstum von Ästen, wenn ein Baum größer wird.
• Splitting-Angiogenese: Die Splitting-Angiogenese, auch intususzeptive Angiogenese genannt, wurde erstmals 1986 beschrieben

Es ist wichtig zu beachten, dass, wenn die Angiogenese durch Hypoxie ausgelöst wird (wie bei Krebs), die gebildeten Blutgefäße nicht „normal“, sondern strukturell abnormal sind, sodass sie in einem Tumor ungleichmäßig verteilt sind, und selbst dann kann der Blutfluss beeinträchtigt werden ungleichmäßig und inkonsistent sein.

Angiogenese und Krebsbehandlung

Die Behandlung der Angiogenese kann durch den Einsatz von Angiogenese-Inhibitoren eine Rolle bei der Behandlung spielen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Angiogenese auch andere Behandlungen beeinflussen kann. Beispielsweise kann die Bildung neuer Blutgefäße (da sie sich von normalen Blutgefäßen unterscheiden) die Fähigkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, einen Tumor zu erreichen.

Angiogenese-Inhibitoren

Angiogenese-Hemmer (Anti-Angiogenese-Medikamente) sind Medikamente, die die Fähigkeit von Tumoren blockieren, neue Blutgefäße zu bilden und somit zu wachsen und sich auszubreiten. Diese Medikamente können den Prozess der Angiogenese an verschiedenen Stellen stören. Einige dieser Medikamente hemmen die Angiogenese, indem sie direkt an VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) binden, sodass dieser die den Prozess stimulierenden Signale nicht mehr senden kann. Andere Medikamente wirken an anderen Stellen im Prozess. Da sie gezielt auf Signalwege abzielen, die an der Krebsentstehung beteiligt sind, werden sie als zielgerichtete Therapien bezeichnet.

Im Gegensatz zu vielen Krebsmedikamenten können diese Medikamente manchmal bei verschiedenen Krebsarten wirken. Darüber hinaus bestehen möglicherweise weniger Bedenken hinsichtlich der Resistenzentwicklung, wie dies bei so vielen derzeit verfügbaren Behandlungen der Fall ist. Allerdings können normale Zellen in der Nähe eines Tumors (die Mikroumgebung des Tumors) ihre Wirkung beeinträchtigen, indem sie Proteine ​​produzieren, die die Fortsetzung der Angiogenese ermöglichen, und es wird angenommen, dass diese Störung zumindest teilweise für die geringere Wirksamkeit der Medikamente beim Menschen im Vergleich zu verantwortlich sein könnte was im Labor gesehen wurde.

Zu den derzeit verfügbaren Medikamenten und Krebserkrankungen, bei denen sie manchmal eingesetzt werden, gehören:

• Affinitor oder Zortress (Everolimus): Metastasierter Brustkrebs, neuroendokrine Tumoren (der Bauchspeicheldrüse oder PNETs), Nierenkrebs, subependymales Riesenzellastrozytom (ein gutartiger Hirntumor)
• Avastin (Bevacizumab): Lungenkrebs, Nierenkrebs und Darmkrebs.
• Caprelsa (Vandetanib): Schilddrüsenkrebs (medullär)
• Cometriq (Cabozantinib): Nierenkrebs, medullärer Schilddrüsenkrebs
• Cyramza (Ramucirumab): Magenkrebs, Darmkrebs, Lungenkrebs
• Inlyta (Axitinib): Nierenkrebs
• Lenvima (Lenvatinibmesylat)
• Nexavar (Sorafenib): Nierenkrebs, Leberkrebs, Schilddrüsenkrebs
• Revlimid (Lenalidomid): Multiples Myelom, Mantelzell-Lymphom
• Stivarga (Regorafenib): Gastrointestinale Stromatumoren, Darmkrebs
• Sutent (Sunitinib): Nierenkrebs, neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse, gastrointestinale Stromatumoren
• Synovir oder Thalomid (Thalidomid): Multiples Myelom
• Votrient (Pazopanib): Weichteilsarkom, Nierenkrebs
• Zaltrap (Ziv-Afibercept): Darmkrebs

Angiogenese in Kombination mit anderen Krebsbehandlungen

Angiogenese-Hemmer sind in der Regel am wirksamsten, wenn sie mit anderen Behandlungen wie einer Chemotherapie kombiniert werden. Der Grund dafür lässt sich leichter verstehen, wenn man sich den Wirkmechanismus von Angiogenese-Inhibitoren ansieht. Angiogenese-Hemmer töten Krebszellen nicht ab, sondern verhindern lediglich, dass sie größer werden und sich ausbreiten (metastasieren). Um einen Tumor loszuwerden, müssen daher andere Behandlungen mit diesen Medikamenten kombiniert werden.

Nebenwirkungen

Angiogenese hat häufige Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Durchfall, schlechte Wundheilung und Hypothyreose, kann aber manchmal auch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen. Einige davon umfassen:

• Blutung
• Blutgerinnsel
• Bluthochdruck
• Herzinsuffizienz
• Perforation des Verdauungstraktes
• Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom, eine Gehirnerkrankung, die zu Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehverlust und Krampfanfällen führen kann

Antiangiogene Diät

Die Rolle von antiangiogenetischen Nahrungsmitteln (Nahrungsmitteln, die Bestandteile enthalten, die die Angiogenese hemmen) bei der Krebsbehandlung beim Menschen ist unbekannt, obwohl präklinische Forschungen (Forschung im Labor und an Tieren) darauf hindeuten, dass die Ernährung eine Rolle spielen könnte. Wenn es um Ernährung geht, muss jedoch betont werden, dass eine antiangiogene Ernährung – selbst wenn sich herausstellt, dass sie in Zukunft bei der Behandlung von Krebs hilfreich sein wird – kein Ersatz für herkömmliche Krebsbehandlungen ist.

Allerdings gehören viele Lebensmittel, die als antiangiogen eingestuft werden könnten, zu einer gesunden Ernährung, die von den meisten Onkologen empfohlen wird. Zu diesen Lebensmitteln gehören unter anderem:

• Kreuzblütler: Brokkoli, Blumenkohl, Grünkohl, Rosenkohl, Radieschen
• Zitrusfrüchte: Orangen, Zitronen, Grapefruit
• Gewürze: Knoblauch, Petersilie, Kurkuma, Muskatnuss
• Beeren: Himbeeren, Blaubeeren, Brombeeren, Erdbeeren

Studien, die sich mit der Rolle bestimmter Lebensmittel bei Gesundheit und Krankheit befassen, sind gemischt und manchmal enttäuschend, und es scheint, dass eine Ernährung, die reich an einer großen Vielfalt an Lebensmitteln ist, die verschiedene Phytochemikalien (pflanzliche Chemikalien) enthalten, von entscheidender Bedeutung ist. Aus diesem Grund empfiehlt das American Institute for Cancer Research, jeden Tag einen „Regenbogen“ an Lebensmitteln zu sich zu nehmen. Die Mittelmeerdiät wurde mit einem insgesamt geringeren Sterberisiko in Verbindung gebracht, und eine Studie aus dem Jahr 2019 ergab, dass die Mittelmeerdiät sehr reich an antiangiogenen Lebensmitteln ist.

Angiogenese bei anderen Gesundheitszuständen

Angiogenese spielt nicht nur bei Krebs, sondern bei vielen Gesundheitszuständen eine Rolle. Eine fehlregulierte Angiogenese ist wichtig bei:

• Arteriosklerose
• Diabetische Retinopathie
• Altersbedingte Makuladegeneration
• Einige Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis und Psoriasis

So wie sich Behandlungen zum Stoppen oder Reduzieren der Angiogenese bei der Behandlung einiger Krebsarten als wirksam erwiesen haben und bei einigen Augenkrankheiten und Autoimmunerkrankungen helfen könnten, könnte sich die Suche nach Möglichkeiten zur Stimulierung der Angiogenese bei ischämischen Herzerkrankungen (Herzerkrankungen aufgrund mangelnder Durchblutung im Blut) als hilfreich erweisen Herzkranzgefäße), Hautgeschwüre bei Menschen mit Diabetes, peripheren Gefäßerkrankungen und zur Förderung der Wundheilung.

Ein Wort von Verywell

Die Erforschung der Angiogenese bei Krebs ist von entscheidender Bedeutung, da sie eine Rolle beim Wachstum und der Ausbreitung aller Krebsarten sowie anderer Krankheiten spielt. Da für diesen Prozess die Rekrutierung normaler Zellen in der Nähe eines Tumors erforderlich ist, wird die Forschung, die sich nun mit der Mikroumgebung des Gewebes befasst, hoffentlich mehr Aufschluss darüber geben, warum die Hemmung der Angiogenese bisher zu nicht optimalen Reaktionen bei der Krebsbehandlung geführt hat.