Warum Tumorsuppressorgene bei Krebs wichtig sind

Wenn Tumorsuppressorgene aufgrund einer Mutation (entweder bei der Geburt vorhanden oder später im Leben) verändert oder inaktiviert werden, produzieren sie Proteine, die das Zellwachstum und/oder die Zellreparatur weniger wirksam kontrollieren. Das Ergebnis ist ein unkontrolliertes Wachstum beschädigter oder abnormaler Zellen, was zu unkontrolliertem Wachstum und der Entwicklung von Krebstumoren führt.1

Tumorsuppressorgene werden auch als Antinkogene oder Funktionsverlustgene bezeichnet.

Arten von Tumorsuppressorgenen

Es gibt drei Haupttypen von Tumorsuppressorgenen. Jeder Typ hat eine andere Funktion:

1. Den Zellen sagen, sie sollen langsamer werden und aufhören, sich zu teilen
2. Reparatur von Schäden an der zellulären DNA, die durch Teilung entstehen und zu Krebs führen können
3. Dies führt dazu, dass beschädigte Zellen einen Prozess auslösen, der als programmierter Zelltod oder Apoptose bezeichnet wird

Onkogene vs. Tumorsuppressorgene

An der Entstehung von Krebs sind vor allem zwei Arten von Genen beteiligt: ​​Onkogene und Tumorsuppressorgene. Der Begriff Onkogene bedeutet wörtlich „Krebsgene“, und diese Gene führen zu unkontrolliertem Zellwachstum. (Protoonkogene sind die Gene, die das Zellwachstum unterstützen. Wenn sie so mutiert sind, dass sie schlecht funktionieren, werden sie als Onkogene bezeichnet.)

Tumorsuppressorgene lassen sich leichter durch eine Analogie beschreiben.

Analogie zum Autofahren: Tumorsuppressorgene sind die Bremsen

Aufgrund der entdeckten „Ein- und Ausschalter“ für Krebs befasst sich die Krebsforschung immer häufiger mit der Immuntherapie . Es kann sehr technisch und verwirrend werden, daher kann es hilfreich sein, sich Zellen als Autos vorzustellen.

Jede Zelle verfügt über ein Gaspedal und Bremsen. In normalen Autos funktionieren beide einwandfrei. Mehrere Prozesse sorgen dafür, dass sie im Gleichgewicht bleiben, sodass sich das Auto gleichmäßig bewegt, aber nicht abstürzt.

Krebs beginnt mit einer Reihe von Mutationen in Genen. Gene fungieren als Blaupause für die Herstellung von Proteinen mit unterschiedlichen Funktionen. Manche Mutationen sind keine große Sache – sie schreiten geräuschlos voran und stören nichts. Man nennt sie Passagiermutationen.

Dann kommen wir zu den Treibermutationen. Der Fahrer kann entscheiden, zu schnell oder zu langsam zu fahren, und es sind diese Treibermutationen, die das Wachstum von Krebszellen vorantreiben.

Krebs kann mit Problemen mit dem Gaspedal oder den Bremsen zusammenhängen, doch oft kommt es vor der Krebsentstehung zu einer Schädigung sowohl der Onkogene als auch der Tumorsuppressorgene. Mit anderen Worten: Das Gaspedal muss am Boden stecken bleiben UND die Bremsen müssen versagen. Die Tatsache, dass Krebs häufig eine Reihe verschiedener Mutationen erfordert, ist teilweise der Grund dafür, dass Krebs bei älteren Menschen häufiger auftritt. Mehr Zeit ermöglicht mehr Mutationen.

Unter Verwendung dieser Analogie in Bezug auf die verschiedenen oben aufgeführten Arten von Tumorsuppressorgenen:

• Einige Typen sind dafür verantwortlich, dass sie auf die Bremse treten
• Manche reparieren kaputte Bremsen
• Andere schleppen das Auto ab, wenn es nicht repariert werden kann

Vererbung und Onkogene vs. Tumorsuppressorgene

Bei Krebs bestehen mehrere wichtige Unterschiede zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen.

Im Allgemeinen dominieren Onkogene . In unserem Körper haben wir zwei Sätze von jedem unserer Chromosomen und zwei Sätze von Genen: einen von jedem unserer Eltern. Bei dominanten Genen muss nur eine der beiden Kopien mutiert oder abnormal sein, damit ein negativer Effekt auftritt.

Nehmen Sie zum Beispiel braune Augen. Wenn Menschen eine Kopie des braunäugigen Gens und eine Kopie des blauäugigen Gens erben, wird ihre Augenfarbe immer braun sein. In der Auto-Analogie braucht es nur eine Kopie eines mutierten Gens, das das Gaspedal steuert, damit das Auto außer Kontrolle gerät (nur eines der beiden Protoonkogene muss mutiert werden, um ein Onkogen zu werden).

Im Gegensatz dazu sind Tumorsuppressorgene tendenziell rezessiv . Das heißt, so wie man zwei Gene für blaue Augen braucht, um blaue Augen zu haben, müssen zwei Suppressorgene beide beschädigt sein, um zur Entstehung von Krebs beizutragen.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Beziehung zwischen Onkogenen und Tumorsuppressorgenen viel komplexer ist und die beiden oft miteinander verflochten sind. Beispielsweise kann eine Mutation in einem Suppressor-Gen dazu führen, dass Proteine ​​nicht in der Lage sind, Mutationen in einem Onkogen zu reparieren, und diese Interaktion treibt den Prozess voran.

Tumorsuppressorgene und die „2-Hit-Hypothese“

Das Verständnis der rezessiven Natur von Tumorsuppressorgenen kann zum Verständnis genetischer Veranlagungen und erblicher Krebserkrankungen hilfreich sein .

Beispiele für Tumorsuppressorgene sind die BRCA1/BRCA2-Gene, auch bekannt als „Brustkrebsgene“. Menschen mit einer Mutation in einem dieser Gene haben ein erhöhtes Risiko, (neben anderen Krebsarten) an Brustkrebs zu erkranken.

Allerdings erkrankt nicht jeder Träger des Gens an Brustkrebs. Die erste Kopie dieser Gene ist bei der Geburt mutiert, aber erst wenn nach der Geburt eine weitere Mutation auftritt (eine erworbene Mutation oder somatische Mutation), werden abnormale Reparaturproteine ​​gebildet, die das Krebsrisiko erhöhen.

Es ist wichtig zu beachten, dass es mehrere Gene gibt, die mit der Entstehung von Brustkrebs in Zusammenhang stehen (nicht nur BRCA-Gene), für die Gentests verfügbar sind, und dass es sich bei vielen davon vermutlich um Tumorsuppressorgene handelt.

Diese rezessive Natur wird in der „2-Hit-Hypothese“ von Krebs genannt. Die erste Kopie (im obigen Beispiel die vererbte Kopie des defekten Gens) ist der erste Treffer, und eine spätere Mutation in der anderen Kopie des Gens später im Leben ist der zweite Treffer.

Bemerkenswert ist, dass „2 Treffer“ allein nicht ausreichen, um zu Krebs zu führen. Dann muss es zu einer Schädigung der DNA-Zellen kommen (durch die Umwelt oder durch normale Stoffwechselprozesse in den Zellen), und zusammen sind die beiden mutierten Kopien des Tumorsuppressor-Gens nicht in der Lage, wirksame Proteine ​​zur Reparatur des Schadens zu bilden.

Tumorsuppressorgene und erblicher Krebs

Nach Angaben der American Cancer Society machen erbliche Krebssyndrome zwischen 5 und 10 % der Krebserkrankungen aus.2 Studien deuten jedoch darauf hin, dass der Prozentsatz der Krebserkrankungen, die diesen Genen zugeschrieben werden können, möglicherweise viel höher ist.3Für einige dieser Syndrome steht mittlerweile ein genetisches Screening zur Verfügung, doch in vielen Fällen lässt sich mit Tests keine genetische Veranlagung feststellen. In diesem Fall ist es sehr hilfreich, mit einem genetischen Berater zusammenzuarbeiten, der anhand der Familienanamnese möglicherweise mehr über das Risiko verstehen kann.

Zwei grundlegende Rollen von Tumorsuppressorgenen: Gatekeeper und Caretaker

Wie bereits erwähnt, können Tumorsuppressorgene vor allem auf drei Arten als „Bremsen“ des Autos fungieren: Sie hemmen das Zellwachstum, reparieren defekte DNA oder verursachen den Zelltod. Diese Art von Tumorsuppressorgenen kann man sich als „Gatekeeper“-Gene vorstellen.

Dennoch fungieren einige Tumorsuppressorgene eher als Verwalter. Diese Gene erzeugen Proteine, die viele Funktionen anderer Gene überwachen und regulieren, um die Stabilität der DNA aufrechtzuerhalten.

In den folgenden Beispielen fungieren Rb, APC und p53 als Gatekeeper. Im Gegensatz dazu fungieren BRCA1/BRCA2-Gene eher als Verwalter und regulieren die Aktivität anderer Proteine, die am Zellwachstum und der Zellreparatur beteiligt sind.

Beispiele

Viele verschiedene Tumorsuppressorgene wurden identifiziert, und es ist wahrscheinlich, dass in Zukunft noch viele weitere identifiziert werden.

Geschichte

Tumorsuppressorgene wurden erstmals bei Kindern mit Retinoblastom identifiziert. Beim Retinoblastom ist im Gegensatz zu vielen Tumorsuppressorgenen das vererbte Tumorgen dominant – und ermöglicht daher die Entstehung von Krebserkrankungen bei kleinen Kindern. Wenn ein Elternteil das mutierte Gen trägt, erben 50 Prozent seiner Kinder das Gen und haben das Risiko, an einem Retinoblastom zu erkranken.

Häufige Beispiele

Einige Beispiele für Tumorsuppressorgene, die mit Krebs assoziiert sind, sind:

• RB: Das für das Retinoblastom verantwortliche Suppressorgen
• p53-Gen: Das p53-Gen erzeugt das Protein p53 , das die Genreparatur in Zellen reguliert. Mutationen in diesem Gen sind an etwa 50 Prozent aller Krebserkrankungen beteiligt. Vererbte Mutationen im p53-Gen sind viel seltener als erworbene Mutationen und führen zu der Erbkrankheit, die als Li-Fraumeni-Syndrom bekannt ist . Das p53 kodiert für Proteine, die Zellen anweisen, zu sterben, wenn sie irreparabel geschädigt werden, ein Vorgang, der als Apoptose bezeichnet wird.
• BRCA1/BRCA2-Gene: Diese Gene sind für etwa 5 bis 10 Prozent der Brustkrebserkrankungen verantwortlich, aber sowohl BRCA1-Genmutationen als auch BRCA2-Genmutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für andere Krebsarten verbunden. ( BRCA2 ist auch mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko bei Frauen verbunden .)
• APC-Gen: Diese Gene sind mit einem erhöhten Risiko für Darmkrebs bei Menschen mit familiärer adenomatöser Polyposis verbunden.
• PTEN-Gen: Das PTEN-Gen gehört zu den Nicht-BRCA-Genen, die das Risiko einer Frau, an Brustkrebs zu erkranken, erhöhen können (bis zu 85 Prozent Lebenszeitrisiko). Es ist sowohl mit dem PTEN-Hamartomtumor-Syndrom als auch mit dem Cowden-Syndrom verbunden. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum unterstützen, aber auch den Zusammenhalt der Zellen unterstützen. Wenn das Gen mutiert ist, besteht ein erhöhtes Risiko, dass Krebszellen „abbrechen“ oder Metastasen bilden .

Derzeit sind mehr als 1200 menschliche Tumorsuppressorgene identifiziert. Die University of Texas verfügt über eine Datenbank mit Tumorsuppressorgenen , in der viele dieser Gene aufgeführt sind.4

Tumorsuppressorgene und Krebsbehandlungen

Das Verständnis der Tumorsuppressorgene könnte auch ein wenig erklären, warum Therapien wie Chemotherapie Krebs nicht vollständig heilen. Einige Krebsbehandlungen stimulieren Zellen zum Selbstmord. Da einige Tumorsuppressorgene den Prozess der Apoptose (Zelltod) auslösen, können die Krebszellen, wenn sie nicht richtig funktionieren, möglicherweise nicht wie andere Zellen den Prozess der Apoptose durchlaufen.

Ein Wort von Verywell

Das Wissen über die Funktion von Tumorsuppressorgenen und Onkogenen, die an der Krebsentstehung beteiligt sind, sowie über die Eigenschaften von Krebszellen und darüber, wie sich Krebszellen von normalen Zellen unterscheiden , kann Forschern dabei helfen, nach neuen Wegen zu suchen, um sowohl krebsgefährdete Menschen zu identifizieren als auch zur Behandlung auftretender Krebserkrankungen.

Experten wissen, dass nicht nur die Veränderungen im Genom selbst von Bedeutung sind, sondern auch die Veränderung der Art und Weise, wie Gene ohne genetische Veränderungen ausgedrückt werden (bekannt als Epigenetik), bei Krebs eine Rolle spielt. Es ist möglich, dass Veränderungen in der Umgebung unseres Gewebes die „Expression“ von Tumorsuppressorproteinen beeinflussen, die von diesen Genen hergestellt werden.

In einer Studie wurde beispielsweise untersucht, welche Rolle Heilkräuter bei der Aktivierung von Tumorsuppressormolekülen spielen könnten, 5 6 und in mehreren anderen Studien wurde die Rolle von Ernährungsgewohnheiten bei der Aktivierung von Tumorsuppressormolekülen untersucht.