Wann wurde HAART KUNST?

Die antiretrovirale Therapie wird zur Behandlung von HIV eingesetzt und besteht aus einer Kombination von Arzneimitteln, die verschiedene Phasen im Replikationszyklus des Virus blockieren. Auf diese Weise kann das Virus auf ein nicht mehr nachweisbares Maß reduziert werden, sodass es dem Körper kaum Schaden zufügen kann.

Über die Wirksamkeit der antiretroviralen Kombinationstherapie berichteten Forscher erstmals 1996 auf der Internationalen AIDS-Konferenz in Vancouver, die den Ansatz HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) nannten.

Heutzutage wird der Begriff HAART seltener verwendet und wurde in der medizinischen Literatur weitgehend durch die vereinfachte ART (antiretrovirale Therapie) ersetzt. Bei der Änderung der Terminologie geht es um mehr als nur Semantik; es spiegelt eine Verschiebung der Ziele und Vorteile der HIV-Therapie und einen Schritt weg von dem wider, was HAART historisch implizierte.

Vor HAART

Als 1982 in den USA die ersten HIV-Fälle festgestellt wurden, suchten Wissenschaftler beeilt nach Möglichkeiten zur Behandlung eines Virus, für das es in der modernen Medizin kaum Vorbilder gab.

Es sollte fünf Jahre dauern, bis das erste antiretrovirale Medikament namens AZT (Zidovudin) im März 1987 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde.Es gab der Öffentlichkeit die erste Gewissheit, dass die Krankheit, die größtenteils als Todesurteil galt, eines Tages unter Kontrolle sein könnte.

Die rasche Entwicklung von Arzneimittelresistenzen machte das Medikament zunehmend unbrauchbar, während die toxischen Wirkungen des Arzneimittels bei den Anwendern häufig zu schwerer Anämie, Leberproblemen und anderen unerträglichen Komplikationen führten.

Drei weitere Medikamente wurden zwischen 1991 und 1994 zugelassen – Hivid (ddC, Zalcitabin), Videx (ddI, Didanosin) und Zerit (d4T, Stavudin) – und in Kombinationstherapien eingesetzt, um die Lebenserwartung weiter zu verlängern. Und obwohl sie sicherlich halfen, erwiesen sie sich als noch giftiger als AZT und erforderten komplexe Dosierungspläne, oft mit mehreren Dosen über den Tag und die Nacht verteilt.

Was die Forscher schnell erkannten, war, dass diese Medikamente – und nachfolgende Medikamente wie Nevirapin und Epivir (3TC, Lamivudin) – keine dauerhafte Kontrolle erreichten, weil sie alle ähnliche Wirkmechanismen hatten und nur eine der sieben Phasen des HIV-Replikationszyklus blockierten.

Es wurde vorgeschlagen, dass das Virus durch die Bekämpfung anderer Stadien weitaus weniger Möglichkeiten zur Replikation hätte und möglicherweise vollständig kontrolliert werden könnte. Dieses Versprechen wurde 1995 mit der Einführung einer neuen Klasse antiretroviraler Medikamente, den sogenannten Proteaseinhibitoren (PIs), Wirklichkeit.

Aufkommen von HAART

1995 genehmigte die FDA den ersten Proteasehemmer namens Invirase (Saquinavir).Im Gegensatz zu anderen antiretroviralen Medikamenten dieser Zeit, die die Fähigkeit des Virus blockierten, die genetische Maschinerie einer Zelle zu „kapern“ und sie in eine HIV-produzierende Fabrik umzuwandeln, blockierten PIs die Fähigkeit des Virus, aus Strukturproteinen neue Kopien seiner selbst zusammenzustellen.

Dieser Doppelsieg erwies sich als Wendepunkt in der wachsenden Pandemie.

Auf der Konferenz 1996 in Vancouver wurde berichtet, dass durch den strategischen Einsatz von drei Medikamenten aus jeder der beiden Klassen eine nicht nachweisbare Viruslast erreicht und aufrechterhalten werden konnte, wodurch die Krankheit effektiv in eine Remission überging.

Der neue Ansatz erhielt schnell den Namen HAART und wurde sofort als Pflegestandard umgesetzt. Innerhalb von drei kurzen Jahren sanken die HIV-Todesfälle in den Vereinigten Staaten und Europa um mehr als 50 % – der erste derartige Rückgang seit Beginn der Pandemie.

Trotzdem war HAART alles andere als perfekt, und die durchschnittliche Lebenserwartung war zwar erheblich verbessert, aber immer noch geringer als die der Allgemeinbevölkerung. Um die Jahrhundertwende könnte ein 20-Jähriger, der eine antiretrovirale Therapie erhält, möglicherweise Anfang 50 leben.

In diesem Zusammenhang war „sehr effektiv“ ebenso ein Hinweis auf die Grenzen von HAART wie auf seine Vorteile.

Jenseits von HAART

Im Jahr 2000 wurden die Grenzen der verfügbaren antiretroviralen Medikamente immer deutlicher. Trotz ihrer Fähigkeit, Viren zu unterdrücken, können sie aus verschiedenen Gründen eine große Herausforderung für den Benutzer darstellen:

• Damals waren Proteaseinhibitoren mit potenziell schwerwiegenden metabolischen Auswirkungen verbunden, darunter Lipodystrophie (die manchmal entstellende Umverteilung von Körperfett), Insulinresistenz und Herzrhythmusstörungen.
• AZT, Zerit und andere als nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) eingestufte Arzneimittel können schwere periphere Neuropathie und möglicherweise lebensbedrohliche Laktatazidose verursachen.
• Die damaligen Medikamente waren weniger „nachsichtig“ und neigten zur raschen Entwicklung von Arzneimittelresistenzen, wenn die Therapietreue nicht perfekt war.Einige nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) wie Viramune könnten bereits mit einer einzigen Virusmutation eine Resistenz entwickeln.
• Einige Proteasehemmer erforderten drei Kapseln alle 8 Stunden – ein Zeitplan, den viele auf lange Sicht nur schwer durchhalten konnten.

Diese Probleme waren so problematisch, dass HAART standardmäßig verzögert wurde, bis die Immunfunktion unter einen bestimmten Schwellenwert (nämlich eine CD4-Zahl von weniger als 350) fiel. Man ging damals davon aus, dass die Risiken einer frühzeitigen Behandlung die Vorteile überwogen.

All das änderte sich im Jahr 2001 mit der Einführung von Viread (Tenofovirdisoproxilfumarat), einer neuen Art von NRTI, die weitaus weniger Nebenwirkungen hatte, tiefe Resistenzen überwinden konnte und nur eine Tablette täglich erforderte.

Im Jahr 2005, als die Lebenserwartung stieg und die Sterblichkeitsrate weltweit sank, konnten Forscher zeigen, dass der Beginn der HIV-Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose schwere HIV-assoziierte und nicht-HIV-assoziierte Erkrankungen um erstaunliche 61 % verhinderte.

Da die universelle Behandlung bei Diagnose weltweit zum neuen Standard wurde, begann die medizinische Gemeinschaft, ART zu verwenden, um einen therapeutischen Ansatz zu beschreiben, der nun mehr als nur „hochwirksam“ war.

KUNST heute

Der Hauptunterschied zwischen HAART Ende der 1990er/Anfang 2000er und ART heute besteht darin, dass HIV tatsächlich als chronische, beherrschbare Erkrankung angesehen werden kann. Ein 20-Jähriger, bei dem heute HIV diagnostiziert wird, kann nicht nur bis weit über 70 Jahre alt werden, sondern er kann dies auch mit Medikamenten erreichen, die sicherer, länger wirksam und einfacher einzunehmen sind.

Neuere Medikamente und Medikamentenklassen

In den letzten Jahren wurden neuere Klassen antiretroviraler Medikamente entwickelt, die das Virus auf unterschiedliche Weise bekämpfen. Einige verhindern die Anheftung von HIV an Wirtszellen (Eintritts-/Anheftungsinhibitoren), während andere die Integration der viralen Kodierung in den Zellkern der Wirtszelle blockieren (Integrase-Inhibitoren).

Im Jahr 2023 genehmigte die FDA den ersten Kapsidhemmer, Sunlenca (Lenacapavir). Kapsidinhibitoren beeinträchtigen das HIV-Kapsid, eine Proteinhülle, die das genetische Material und die für die Replikation erforderlichen Enzyme von HIV schützt.

Darüber hinaus wurden neuere Versionen von PIs, NRTIs und NNRTIs entwickelt, die eine bessere Pharmakokinetik (Arzneimittelaktivität), weniger Nebenwirkungen und bessere Arzneimittelresistenzprofile bieten.

Ein solches Beispiel ist eine aktualisierte Version von Viread namens Tenofoviralafenamid (TAF). Anstatt das Medikament direkt abzugeben, ist TAF ein inaktives „Prodrug“, das vom Körper in Tenofovir umgewandelt wird. Dadurch wird die Dosis von 300 mg auf 25 mg reduziert, wobei die gleichen klinischen Ergebnisse erzielt werden und gleichzeitig das Risiko von Nierenproblemen im Zusammenhang mit der Anwendung von Viread verringert wird.

Kombinationspräparate mit fester Dosis

Ein weiterer Fortschritt in der Therapie ist die Entwicklung von Medikamenten mit fester Dosiskombination (FDC), die mit nur einer Tablette täglich eine vollständige Therapie ermöglichen. Heute sind 22 dieser All-in-One-Medikamente von der FDA zugelassen.

Einzelpillenformulierungen verbesserten nicht nur die Adhärenzraten, sondern reduzierten nachweislich auch das Risiko schwerer Erkrankungen und Krankenhausaufenthalte im Vergleich zu antiretroviralen Therapien mit mehreren Pillen erheblich.

Kombinationstherapie neu definiert

Der Begriff HAART ist seit langem ein Synonym für Dreifachtherapie. Und obwohl ART typischerweise aus drei oder mehr antiretroviralen Medikamenten besteht, ist es dank verbesserter Pharmakokinetik mittlerweile möglich, HIV mit nur zwei antiretroviralen Medikamenten zu behandeln.

Im Jahr 2019 genehmigte die FDA die erste vollständige Zwei-Medikamenten-Therapie namens Dovato, die einen Integrasehemmer der neueren Generation namens Dolutegravir mit einem älteren NRTI namens Lamivudin kombiniert. Die Kombination hat sich als genauso wirksam wie die Standard-Dreifachtherapie mit weniger Nebenwirkungen erwiesen.

Die Definition von ART wurde durch die Veröffentlichung einer injizierbaren Therapie namens Cabenuva im Jahr 2021 weiter auf den Kopf gestellt.

Cabenuva war die erste einmal monatliche Therapie, die mit einer Injektion des Integrasehemmers Cabotegravir und einer Injektion eines neueren NNRTI namens Rilpivirin eine nachhaltige Virussuppression erreichen konnte. Mittlerweile ist die Gabe alle zwei Monate zugelassen.

Fortschritte wie diese definieren neu, was ART bedeutet und was daraus letztendlich werden könnte.