Überblick über hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist eine genetische Erkrankung, die die Blutgefäße betrifft. HHT, auch Osler-Weber-Rendu-Syndrom genannt, führt zu Symptomen und Manifestationen, die von Person zu Person sehr unterschiedlich sein können. 1

Es ist auch möglich, an HHT zu leiden, ohne zu wissen, dass Sie daran leiden, und manche Menschen erhalten die Diagnose erst, nachdem bei ihnen schwerwiegende Komplikationen aufgrund von HHT auftreten. Fast 90 % der Menschen mit HHT leiden unter wiederkehrendem Nasenbluten, aber auch schwerwiegendere Komplikationen sind relativ häufig. Die schwerwiegenden Komplikationen hängen teilweise davon ab, wo sich die abnormalen Blutgefäße befinden, und umfassen innere Blutungen und Schlaganfälle . HHT kann jedoch auch jahrelang stumm bleiben.

Was ist HHT?

HHT ist eine Erbkrankheit, die Ihre Blutgefäße auf eine Weise beeinträchtigt, die zu Anomalien führen kann, die bei Betrachtung der gesamten Lebensspanne von sehr harmlos bis potenziell lebensbedrohlich reichen können. Auch wenn Anzeichen und Symptome schon früh auftreten, kommt es oft vor, dass schwerwiegendere Komplikationen erst nach dem 30. Lebensjahr auftreten. 2

Es gibt zwei Haupttypen von Erkrankungen der Blutgefäße, die Menschen mit HHT betreffen können:

• Teleangiektasien
• Arteriovenöse Malformationen oder AVMs.

Teleangiektasie

Der Begriff Teleangiektasie bezieht sich auf eine Gruppe kleiner Blutgefäße (Kapillaren und kleine Venolen), die sich ungewöhnlich erweitert haben. Obwohl Teleangiektasien sich an allen Körperstellen bilden können, sind sie am leichtesten zu erkennen und treten am häufigsten in der Nähe der Hautoberfläche auf, oft im Gesicht oder an den Oberschenkeln, manchmal auch als „ Besenreiser “ bezeichnet. oder „gebrochene Adern“. 3

Sie können auch auf feuchten Schleimhäuten oder Auskleidungen gesehen werden, beispielsweise im Mund auf den Wangen, dem Zahnfleisch und den Lippen. Sie haben einen roten oder violetten Farbton und sehen aus wie gewundene, drahtige Fäden oder spinnenartige Netzwerke.

Auswirkungen und Management von Teleangiektasien

Teleangiektasien der Haut und der Schleimhäute (die feuchte Auskleidung von Mund und Lippen) kommen bei Patienten mit HHT häufig vor. Die Teleangiektasien treten meist schon in jungen Jahren auf und schreiten mit zunehmendem Alter fort. An diesen Stellen kann es zu Blutungen kommen, die jedoch in der Regel mild sind und leicht kontrolliert werden können. Bei Bedarf wird manchmal eine Laserablationstherapie eingesetzt.

Teleangiektasien der Nase – in der Auskleidung der Nasenluftwege – sind der Grund dafür, dass Nasenbluten bei Menschen mit HHT so häufig auftritt. Etwa 90 % der Menschen mit HHT leiden unter wiederkehrendem Nasenbluten. Nasenbluten kann mild oder schwerer sein und wiederkehren, was zu Anämie führt, wenn es nicht kontrolliert wird. Die meisten Menschen mit HHT entwickeln Nasenbluten vor dem 20. Lebensjahr, das Erkrankungsalter kann jedoch stark variieren, ebenso wie die Schwere der Erkrankung. 

Im Magen-Darm-Trakt treten bei etwa 15 bis 30 % der Menschen mit HHT Teleangiektasien auf. Sie können eine Quelle innerer Blutungen sein, diese treten jedoch selten vor dem 30. Lebensjahr auf. Die Behandlung variiert je nach Schwere der Blutung und dem individuellen Patienten. Eisenergänzung und Transfusionen nach Bedarf können Teil des Plans sein; Östrogen-Progesteron-Therapie und Lasertherapie können eingesetzt werden, um die Schwere von Blutungen und die Notwendigkeit von Transfusionen zu reduzieren.

Arteriovenöse Malformationen (AVM)

Arteriovenöse Malformationen oder AVMs stellen eine andere Art von Fehlbildungen der Blutgefäße dar, die häufig im zentralen Nervensystem, in der Lunge oder in der Leber auftreten. Sie können bei der Geburt vorhanden sein und/oder sich im Laufe der Zeit entwickeln. 4

AVMs gelten als Fehlbildungen, weil sie die geordnete Reihenfolge verletzen, der Blutgefäße normalerweise folgen, um Sauerstoff an das Gewebe zu liefern und Kohlendioxid zurück zur Lunge zu befördern, wo es ausgeatmet wird: Sauerstoffreiches Blut fließt normalerweise von der Lunge und dem Herzen aus der Aorta in die Aorta größte Arterie, zu kleineren Arterien zu Arteriolen und noch kleineren Arteriolen schließlich zu den kleinsten kleineren Kapillaren; Dann fließt sauerstoffarmes Blut in winzige Venolen, kleine Venen, größere Venen und schließlich in die großen Venen, wie die obere Hohlvene, und zurück zum Herzen usw.

Im Gegensatz dazu kommt es bei der Entwicklung einer AVM zu einem abnormalen „Geflecht“ von Blutgefäßen, die Arterien mit Venen verbinden, in einem bestimmten Teil des Körpers, was den normalen Blutfluss und die Sauerstoffzirkulation stören kann. Es ist fast so, als würde eine Autobahn plötzlich in einen Parkplatz münden, woraufhin die Autos eine Weile herumwirbeln, bevor sie wieder auf die Autobahn gelangen, vielleicht um in die falsche Richtung zu fahren.

Auswirkungen und Management von AVMs

Bei Menschen mit HHT können AVMs in der Lunge, im Gehirn und im Zentralnervensystem sowie im Leberkreislauf auftreten. AVMs können platzen und abnormale Blutungen verursachen, die zu Schlaganfällen, inneren Blutungen und/oder schwerer Anämie (nicht genügend gesunde rote Blutkörperchen, was zu Müdigkeit, Schwäche und anderen Symptomen führt) führen können. 4

Wenn sich bei Menschen mit HHT AVMs in der Lunge bilden, wird die Erkrankung möglicherweise erst medizinisch behandelt, wenn die Person 30 Jahre oder älter ist. Eine Person kann eine AVM in der Lunge haben und es nicht bemerken, weil sie keine Symptome hat. Alternativ können Menschen mit Lungen-AVM plötzlich starke Blutungen entwickeln und Blut husten. Lungen-AVMs können auch im Stillen Schaden anrichten, wobei die Sauerstoffzufuhr zum Körper unterdurchschnittlich ist und die Person das Gefühl hat, nicht genug Luft zu bekommen, wenn sie sich nachts zu Bett legt (dieses Symptom ist häufiger auf nicht mit HHT zusammenhängendes Symptom zurückzuführen). Erkrankungen wie Herzinsuffizienz). Sogenannte paradoxe Emboli oder Blutgerinnsel , die von der Lunge ausgehen, aber zum Gehirn wandern, können bei Menschen mit HHT und AVMs in der Lunge einen Schlaganfall verursachen.

AVMs in der Lunge können mit einer sogenannten Embolisation behandelt werden, bei der gezielt eine Blockade der abnormalen Blutgefäße erzeugt wird, oder chirurgisch, oder es kann eine Kombination beider Techniken sein.

Patienten mit Lungen-AVMs sollten regelmäßig Thorax-CT-Scans erhalten , um Wachstum oder Neubildung bekannter Fehlbildungsbereiche und neue AVMs zu erkennen. Ein Screening auf Lungen-AVM wird auch vor einer Schwangerschaft empfohlen, da sich Veränderungen in der Physiologie der Mutter, die ein normaler Teil der Schwangerschaft sind, auf eine AVM auswirken können.

Bei 70 % der Menschen mit HHT entwickeln sich AVMs in der Leber. Oft sind diese AVMs still und werden nur nebenbei bemerkt, wenn aus einem anderen Grund ein Scan durchgeführt wird. AVMs in der Leber können jedoch in manchen Fällen auch schwerwiegende Folgen haben und zu Durchblutungs- und Herzproblemen sowie in sehr seltenen Fällen zu Leberversagen führen, das eine Transplantation erforderlich macht. 4

AVMs verursachen bei Menschen mit HHT nur in etwa 10–15 % der Fälle Probleme im Gehirn und Nervensystem, und diese Probleme treten tendenziell bei älteren Menschen auf. Allerdings besteht auch hier die Gefahr einer Schwere, bei der AVMs im Gehirn und in der Wirbelsäule verheerende Blutungen verursachen können, wenn sie reißen.

Wer ist betroffen?

HHT ist eine genetische Störung, die dominant von den Eltern auf die Kinder übertragen wird. Daher kann die Erkrankung an jeden vererbt werden, sie ist jedoch relativ selten. Die Häufigkeit ist bei Männern und Frauen ähnlich. 5

Insgesamt wird geschätzt, dass es bei etwa 1 von 8.000 Menschen auftritt, aber abhängig von Ihrer ethnischen Zugehörigkeit und genetischen Ausstattung können Ihre Raten viel höher oder viel niedriger sein. Beispielsweise weisen die veröffentlichten Prävalenzraten für Personen afro-karibischer Abstammung auf den Niederländischen Antillen (Inseln Aruba, Bonaire und Curaçao) mit Schätzungen von 1 zu 1.331 Personen einige der höheren Raten auf, während sie in den nördlichsten Regionen Englands höher sind Die Raten werden auf 1 zu 39.216 geschätzt. 6

Diagnose

Die Curaçao-Diagnosekriterien, benannt nach der Karibikinsel, beziehen sich auf ein Schema, mit dem die Wahrscheinlichkeit einer HHT bestimmt werden kann. Gemäß den Kriterien ist die Diagnose einer HHT eindeutig , wenn drei der folgenden Kriterien vorliegen, möglich oder vermutet , wenn zwei vorliegen, und unwahrscheinlich , wenn weniger als zwei vorliegen: 7

• Spontanes, wiederkehrendes Nasenbluten
• Teleangiektasien: multiple, krümelartige Venenflecken an charakteristischen Stellen – den Lippen, im Mund, an den Fingern und an der Nase
• Interne Teleangiektasien und Fehlbildungen: gastrointestinale Teleangiektasien (mit oder ohne Blutung) und arteriovenöse Fehlbildungen (Lunge, Leber, Gehirn und Rückenmark)
• Familienanamnese: ein Verwandter ersten Grades mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie

Typen

Laut der Übersichtsarbeit zu diesem Thema von Kroon und Kollegen aus dem Jahr 2018 sind fünf genetische Typen von HHT und ein kombiniertes juveniles Polyposis-Syndrom und HHT bekannt. 8

Traditionell wurden zwei Haupttypen beschrieben: Typ I ist mit Mutationen in einem Gen namens Endoglin-  Gen verbunden. Diese Art von HHT weist tendenziell auch eine hohe Rate an AVM in der Lunge oder pulmonalen AVM auf. Typ 2 ist mit Mutationen in einem Gen verbunden, das als Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase-1-Gen (ACVRL1) bezeichnet wird. Dieser Typ hat geringere Raten an Lungen- und Gehirn-AVMs als HHT1, aber eine höhere Rate an AVMs in der Leber.

Mutationen im Endoglin-Gen auf Chromosom 9 (HHT Typ 1) und im ACVRL1-Gen auf Chromosom 12 (HHT Typ 2) sind beide mit HHT assoziiert. Es wird angenommen, dass diese Gene wichtig dafür sind, wie der Körper seine Blutgefäße entwickelt und repariert. Es ist jedoch nicht so einfach wie bei zwei Genen, da nicht alle Fälle von HHT auf denselben Mutationen beruhen. Die meisten Familien mit HHT weisen eine einzigartige Mutation auf. Laut der möglicherweise veralteten Studie von Prigoda und Kollegen wurden 168 verschiedene Mutationen im Endoglin-Gen und 138 verschiedene ACVRL1-Mutationen gemeldet.

Zusätzlich zu Endoglin und ACVRL1 wurden mehrere andere Gene mit HHT in Verbindung gebracht. Mutationen im SMAD4/MADH4-Gen wurden mit einem kombinierten Syndrom aus sogenannter juveniler Polyposis und HHT in Verbindung gebracht. Das juvenile Polyposis-Syndrom (JPS) ist eine erbliche Erkrankung, die durch das Vorhandensein gutartiger Wucherungen oder Polypen im Magen-Darm-Trakt , am häufigsten im Dickdarm, gekennzeichnet ist. Die Wucherungen können auch im Magen, Dünndarm und Mastdarm auftreten. In einigen Fällen leiden Menschen also sowohl an HHT als auch an Polyposis-Syndrom, und dies scheint mit den SMAD4/MADH4-Genmutationen verbunden zu sein.

Überwachung und Prävention

Abgesehen von der erforderlichen Behandlung von Teleangiektasien und AVM ist es wichtig, dass Menschen mit HHT überwacht werden, einige genauer als andere. Doktor Grand’Maison hat 2009 eine gründliche Überprüfung von HHT durchgeführt und einen allgemeinen Rahmen für die Überwachung vorgeschlagen: 9

Jährlich sollten Untersuchungen auf neue Teleangiektasien, Nasenbluten, Magen-Darm-Blutungen, Brustbeschwerden wie Kurzatmigkeit oder Bluthusten sowie neurologische Symptome durchgeführt werden. Auch die Kontrolle des Stuhls auf Blut sowie ein großes Blutbild zur Erkennung einer Anämie sollten jährlich durchgeführt werden.

Es wurde empfohlen, im Kindesalter alle paar Jahre eine Pulsoximetrie durchzuführen, um nach Lungen-AVMs zu suchen, gefolgt von einer Bildgebung, wenn der Sauerstoffgehalt im Blut niedrig ist. Im Alter von 10 Jahren wird eine Untersuchung des Herz-Kreislauf-Systems empfohlen, um festzustellen, ob schwerwiegende AVM vorliegen, die die Funktionsfähigkeit von Herz und Lunge beeinträchtigen könnten.

Bei Patienten mit etablierten AVMs in der Lunge wird die empfohlene Überwachung sogar noch häufiger durchgeführt. Das Leber-Screening auf AVM hat zwar keine so hohe Priorität, kann aber durchgeführt werden, wohingegen eine MRT des Gehirns zum Ausschluss schwerwiegender AVM mindestens einmal nach der Diagnose einer HHT empfohlen wird.

Untersuchungsbehandlungen

Bevacizumab wurde als Krebstherapie eingesetzt, da es sich um eine tumoraushungernde bzw. antiangiogenetische Therapie handelt; Es verhindert das Wachstum neuer Blutgefäße, und dazu gehören auch normale Blutgefäße und Blutgefäße, die Tumore versorgen. 10

In einer aktuellen Studie von Steineger und Kollegen wurden 33 Patienten mit HHT eingeschlossen, um die Auswirkungen von Bevacizumab auf Menschen mit Nasentelangiektasie zu untersuchen. Im Durchschnitt erhielt jeder Patient etwa 6 intranasale Injektionen von Bevacizumab (Bereich 1–16) und wurde in dieser Studie durchschnittlich etwa 3 Jahre lang beobachtet. Bei vier Patienten zeigte sich nach der Behandlung keine Besserung. Elf Patienten zeigten eine anfängliche Besserung (niedrigere Symptomwerte und weniger Bedarf an Bluttransfusionen), die Behandlung wurde jedoch vor Ende der Studie abgebrochen, da die Wirkung trotz wiederholter Injektionen allmählich kürzer anhielt. Zwölf Patienten reagierten am Ende der Studie weiterhin positiv auf die Behandlung. 11

Es wurden keine lokalen Nebenwirkungen beobachtet, aber ein Patient entwickelte während des Behandlungszeitraums Osteonekrose (eine Knochenerkrankung, die die körperliche Aktivität einschränken kann) in beiden Knien. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die intranasale Bevacizumab-Injektion eine wirksame Behandlung für die meisten mittelschweren und schweren Formen von HHT-assoziiertem Nasenbluten darstellt. Die Wirkungsdauer der Behandlung war jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich und die Entwicklung einer Resistenz gegen die Behandlung schien recht häufig vorzukommen.

Vorführung

Das Screening auf die Krankheit ist ein sich entwickelnder Bereich. Kürzlich schlugen Kroon und Kollegen vor, bei Patienten mit Verdacht auf HHT ein systematisches Screening durchzuführen. 12 Sie empfehlen sowohl ein klinisches als auch ein genetisches Screening von Patienten mit Verdacht auf HHT, um die Diagnose zu bestätigen und Komplikationen im Zusammenhang mit HHT vorzubeugen.