Pseudoprogression bei der Krebsbehandlung

Pseudoprogressionbeschreibt, wann sich der Krebs scheinbar verschlimmert, obwohl er sich tatsächlich bessert. Dies kann dazu führen, dass manche Menschen ihre Krebsbehandlung vorzeitig abbrechen. Mit Ausnahme einer bestimmten Art von Hirntumor kam es erst mit der Einführung von Immuntherapeutika – wie Checkpoint-Inhibitoren – relativ häufig vor, dass bei bildgebenden Untersuchungen eine Vergrößerung der Tumorgröße oder die Anzahl der Metastasen festgestellt wurde, die nicht auf das Wachstum oder die Ausbreitung des Krebses zurückzuführen war.

Dieser Artikel bietet einen Überblick über die Pseudoprogression im Zusammenhang mit der Immuntherapie. Es behandelt auch, wie diese Erkrankung diagnostiziert und behandelt wird und wie man damit umgeht.

Überblick

Die Einführung von Immuntherapeutika hat die Krebsbehandlung grundlegend verändert, aber auch Konzepte hervorgebracht, die es bei früheren Behandlungsoptionen nicht gab.

Abgesehen von der Pseudoprogression gehören dazu unter anderem:

• Dauerhafte Antworten: Eine „dauerhafte Reaktion“ ist ein Begriff, der sich auf eine langanhaltende Reaktion auf eine Behandlung bezieht. Im Gegensatz zu anderen Krebsbehandlungen können Checkpoint-Inhibitoren auch nach Absetzen der Medikamente weiterhin wirken.
• Hyperprogression: Bei einem kleinen Prozentsatz der Menschen führte die Einnahme von Checkpoint-Inhibitoren zu einem sehr schnellen Wachstum ihrer Krebserkrankungen – schneller als zu erwarten wäre, wenn der Krebs in seinem eigenen Tempo fortgeschritten wäre.

Obwohl es Tests gibt, die dabei helfen können, vorherzusagen, wer am besten auf diese Medikamente anspricht, gibt es leider keine objektiven Möglichkeiten, vorherzusagen, wer eine Hyperprogression oder Pseudoprogression entwickeln könnte.

Definitionen von Pseudoprogression

Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition von Pseudoprogression.

• In einer Studie aus dem Jahr 2019, die sich mit Menschen mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs befasste, wurde eine Pseudoprogression diagnostiziert, wenn die einzelnen Personen innerhalb von drei Monaten auf die Behandlung ansprachen und ihre Tumoren ab dem Zeitpunkt der Progression um 30 % kleiner wurden.
• In einer Studie aus dem Jahr 2018 an Menschen mit metastasiertem Melanom oder Hautkrebs wurde Pseudoprogression als ein Anstieg der Tumorlast bei der Bildgebung um 25 % oder mehr in Woche 12 definiert. Dieser Anstieg wurde in späteren Bildgebungsstudien nicht als fortschreitende Erkrankung bestätigt.

Pseudoprogressionsmechanismus

Eine Pseudoprogression kann aufgrund mehrerer Mechanismen auftreten:

Immuninfiltration

Es wird angenommen, dass die Pseudoprogression auf die Immunzellen zurückzuführen ist, die als Reaktion auf Immuntherapeutika in den Tumor eindringen und ihn umgeben. Auch wenn es bei bildgebenden Untersuchungen den Anschein erwecken kann, dass der Tumor an Größe zunimmt, kann die scheinbare Vergrößerung darauf zurückzuführen sein, dass bei bildgebenden Untersuchungen beide Tumoren sichtbar sindUndumgebende Immunzellen. Bei Biopsieproben, die während der Pseudoprogression entnommen wurden, könnte sich die tatsächliche Größe des Tumors tatsächlich erheblich verringert haben.

Wenn in der Bildgebung mit Pseudoprogression neue Metastasen entdeckt werden, geht man davon aus, dass kleine Metastasen (Mikrometastasen) bereits vor Beginn der Immuntherapie vorhanden waren, aber aufgrund der umgebenden Immunzellen jetzt groß genug sind, um in bildgebenden Untersuchungen gesehen zu werden.

Verzögerte Reaktion

Checkpoint-Inhibitoren wirken, indem sie im Wesentlichen das körpereigene Immunsystem bremsen. Doch selbst wenn die Immunzellen Krebszellen erkennen, kann es noch einige Zeit dauern, bis sie in der Lage sind, sie zu zerstören. Während dieser Zeit kann ein Tumor weiter wachsen (verzögerte Reaktion), bevor er auf das Medikament anspricht.

Checkpoint-Inhibitoren und Pseudoprogression

Eine Pseudoprogression im Zusammenhang mit einer Immuntherapie wurde erstmals bei Menschen mit metastasiertem Melanom festgestellt, die mit dem Checkpoint-Inhibitor Yervoy (Ipilimumab) behandelt wurden. Seitdem ist das Phänomen auch bei anderen Arzneimitteln dieser Kategorie zu beobachten.

Es gibt drei Unterkategorien von Checkpoint-Inhibitoren, die derzeit von der FDA für die Behandlung von Krebs zugelassen sind.

PD-1-Inhibitoren:

• Keytruda (Pembrolizumab)
• Opdivo (Nivolumab)
• Libtayo (Cemiplimab)

PD-L1-Inhibitoren:

• Tecentriq (Atezolizumab)
• Imfinzi (Durvalumab)
• Bavencio (Avelumab)

CTLA-4-Inhibitor:

• Yervoy (Ipilimumab)

Was ist Pseudoprogression bei Hirntumoren?

Bei Glioblastomen, einer Form von Hirntumor, wird seit einiger Zeit eine Pseudoprogression beobachtet, vor allem aber bei neueren Behandlungsmöglichkeiten dafür. Bei Menschen mit Glioblastom, die mit der Kombination des Chemotherapeutikums Temodor (Temozolomid) und einer Bestrahlung behandelt werden, kommt es häufig zu einer Pseudoprogression.

Gezielte Therapien und Pseudoprogression

Eine Zunahme der Tumorgröße mit anschließender Stabilisierung wurde auch bei gezielten Therapiemedikamenten, den sogenannten Tyrosinkinaseinhibitoren, beobachtet. Dies ist in der Tat der Grund, warum diese Medikamente manchmal weiter eingenommen werden, selbst wenn sich in bildgebenden Untersuchungen ein Krebsfortschritt zu erkennen scheint.

Im Gegensatz zu Chemotherapien, die letztendlich Krebszellen und normale Zellen abtöten, zielen gezielte Therapien darauf ab, ein bestimmtes Protein der Krebszelle zu treffen. Dies führt dazu, dass die schlechten Zellen gezielter zerstört werden. Die Immuntherapie wirkt gezielter und setzt körpereigene Abwehrzellen zur Krebsbekämpfung frei.

Krebserkrankungen, bei denen eine Pseudoprogression dokumentiert wurde

Pseudoprogression wurde bei einer Reihe verschiedener Krebsarten beobachtet, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, darunter:

• Melanom
• Nichtkleinzelliger Lungenkrebs
• Hodgkin-Lymphom, ein Blutkrebs, der in den Lymphknoten beginnt
• Urothelkarzinom oder Blasenkrebs
• Nierenzellkarzinom oder Nierenkrebs

Wie häufig ist Pseudoprogression?

Die Häufigkeit von Pseudoprogression ist etwas schwierig zu definieren, da es keine allgemein akzeptierte Definition gibt. Die Inzidenz scheint auch zwischen verschiedenen Krebsarten zu variieren. Sowohl das Auftreten von Pseudoprogression als auch das Verständnis des Phänomens werden wahrscheinlich zunehmen, wenn diese Medikamente häufiger eingesetzt werden.

Melanom

Die Inzidenz einer Pseudoprogression unter Immuntherapie scheint bei Melanomen am höchsten zu sein, wobei die Raten je nach Studie zwischen 4 % und 10 % liegen.

Lungenkrebs

Eine große Studie aus dem Jahr 2019, veröffentlicht imZeitschrift für Thoraxonkologieuntersuchten die Reaktionen auf Opdivo (Nivolumab) bei Menschen, die wegen fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs behandelt wurden. In der Studie sprachen 20 % der Personen auf das Medikament an und bei 53 % kam es zu einer Progression. Die Pseudoprogressionsrate betrug 3 % und wurde am häufigsten früh (1 Monat) beobachtet, wobei ein Ansprechen nach 3 Monaten eintrat.

Eine andere Studie aus dem Jahr 2018, veröffentlicht inJAMA OnkologieDie Inzidenz lag bei 4,7 %.

Andere Krebsarten

Gelegentlich wurde auch bei Nierenkrebs und Blasenkrebs eine Pseudoprogression beobachtet. Da im Jahr 2019 das erste Immuntherapeutikum gegen Brustkrebs zugelassen wurde, wird es noch einige Zeit dauern, bis bekannt ist, wie hoch die tatsächliche Inzidenz bei diesen anderen Krebsarten ist.

Wie lange dauert eine Pseudoprogression?

Eine Pseudoprogression tritt am häufigsten in den ersten Wochen nach Beginn der Immuntherapie auf, wurde jedoch erst 12 Wochen nach Beginn der Behandlung beobachtet.Die durchschnittliche Zeit bis zum Ansprechen bei bildgebenden Untersuchungen (wenn der Tumor bei Scans an Größe zu verlieren beginnt) beträgt sechs Monate.

Diagnose

Vor Beginn der Immuntherapie ist es schwierig zu wissen, ob es zu einer Pseudoprogression kommen kann. Normalerweise kann die Diagnose einer Pseudoprogression erst dann gestellt werden, wenn bei einem Scan eine Vergrößerung des Tumors festgestellt wird.

Zu diesem Zeitpunkt ist es wichtig zu versuchen, eine Pseudoprogression von einer echten Tumorprogression zu unterscheiden. Allerdings ist dieser Prozess trotz der Entwicklung spezifischer Kriterien immer noch eine Herausforderung.

Bildgebende Tests

Es wird angenommen, dass Positronen-Emissions-Tomographie-Scans (PET), bei denen Gewebe auf zellulärer Ebene untersucht werden, dabei helfen können, eine Pseudoprogression von einer echten Progression zu unterscheiden. Leider kann das Eindringen von Immunzellen in und um einen Tumor zu einer erhöhten Stoffwechselaktivität führen, was auf Krebs hinweist. Dies bedeutet, dass die Ergebnisse eines PET-Scans das tatsächliche Fortschreiten eines Tumors nachahmen können.

In einigen Fällen können Veränderungen bei bildgebenden Untersuchungen darauf hindeuten, dass eine echte Progression wahrscheinlicher ist. Neue Metastasen in Organen, in denen zuvor keine Metastasen vorhanden waren, erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um eine echte Progression handelt. Allerdings kann das Auftreten kleiner Metastasen darauf zurückzuführen sein, dass sich Immunzellen um eine Metastasenstelle herum ansammeln, die vor Beginn der Behandlung vorhanden war, aber nicht groß genug war, um bei bildgebenden Untersuchungen gesehen zu werden.

Ergebnisse der Gewebebiopsie

Eine während der Pseudoprogression entnommene Biopsie oder Gewebeprobe eines Tumors kann eine Infiltration von Lymphozyten oder kleinen weißen Blutkörperchen in den Tumor zeigen. Allerdings sind Biopsien invasiv und je nach Lokalisation des Tumors manchmal sehr schwierig durchzuführen.

Pseudoprogressionssymptome

Wenn bei einer Person bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden, die eine Vergrößerung des Tumors zeigen, dieser aber stabil ist oder sich eine Besserung zeigt, ist es wahrscheinlicher, dass es sich um eine Pseudoprogression handelt. Wenn dagegen ein Tumor zunimmt und eine Person unter sich verschlechternden Symptomen, neuen Symptomen oder einer allgemeinen Verschlechterung des Gesundheitszustands leidet, ist es wahrscheinlicher, dass es sich um eine echte Progression handelt.

Bestätigung der Pseudoprogression

Bei Verdacht auf eine Pseudoprogression werden in der Regel Nachuntersuchungen durchgeführt, es gibt jedoch keine allgemeinen Richtlinien zur Häufigkeit dieser Untersuchungen. Einige Ärzte empfehlen einen Scan in vier oder acht Wochen. Es kann jedoch länger als acht Wochen dauern, bis bekannt ist, ob ein Anstieg der Tumorlast auf eine Pseudoprogression oder eine echte Progression zurückzuführen ist.

Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA)

In Blutproben (Flüssigbiopsieproben) nachgewiesene zirkulierende Tumor-DNA kann bei einigen Krebsarten hilfreich sein, um eine Pseudoprogression von einer echten Progression zu unterscheiden.

Eine Studie ergab, dass die Messung der ctDNA bei Menschen mit metastasiertem Melanom, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, zuverlässig zwischen einer Pseudoprogression und einer echten Progression unterscheiden konnte.

Bei einer Pseudoprogression wäre zu erwarten, dass die Menge der zirkulierenden Tumor-DNA (DNA-Stücke des Tumors im Blutkreislauf) abnimmt, während bei einer echten Progression eine Zunahme zu erwarten wäre. Die Studie ergab, dass nur sehr wenige Menschen mit echter Progression ein günstiges ctDNA-Profil aufwiesen, während Menschen mit Pseudoprogression ein günstiges ctDNA-Profil aufwiesen.

Die Messung der ctDNA war nur für diejenigen anwendbar, bei denen identifizierbare Tumormutationen auftraten.

Differentialdiagnose

Wenn in bildgebenden Untersuchungen eine Progression festgestellt wird, ist es wichtig zu unterscheiden, ob sie auf eine echte Progression, eine Hyperprogression, eine Nebenwirkung des Immuntherapeutikums oder eine Pseudoprogression zurückzuführen ist.

Die Differenzialdiagnose einer Pseudoprogression umfasst:

• Wahrer Fortschritt: Eine echte Progression bedeutet, dass ein Tumor trotz der Anwendung einer Immuntherapie weiter wächst, mit einem ähnlichen Wachstum wie ohne Behandlung.
• Hyperprogression: Bei einer kleinen Anzahl von Menschen, denen Checkpoint-Inhibitoren verabreicht werden, kann ein Tumor wachsenSchnellerals erwartet, wenn keine Behandlung erfolgt wäre. Für Hyperprogression gibt es keine allgemeingültige Definition. Zu den in Studien verwendeten Maßstäben gehören jedoch eine Zeitspanne bis zum Versagen der Behandlung von weniger als zwei Monaten, ein Anstieg der Tumorlast um mindestens 50 % im Vergleich zu der Zeit vor der Behandlung oder eine mehr als zweifache Steigerung des Tempos oder der Rate der Progression.
• Interstitielle Lungenerkrankung: Eine Immuntherapie kann manchmal eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine Entzündung des Lungengewebes verursachen. Der Befund kann zunächst schwer von einem wachsenden Lungentumor zu unterscheiden sein.

Entscheidungsfindung

Es gibt keine spezifischen Richtlinien zum Umgang mit einer möglichen Pseudoprogression. Stattdessen müssen die Veränderungen in der Bildgebung, den klinischen Symptomen und anderen Befunden für jede Person abgewogen werden.

Während ein fehlendes sofortiges Ansprechen auf die Behandlung zu dem Schluss führen kann, dass eine Behandlung unwirksam war, ist es bei Immuntherapeutika wichtig, eine Behandlung, die sich als wirksam erweisen könnte, nicht abzubrechen.

Management und Behandlung

Die Behandlung eines Tumors oder von Metastasen, deren Größe in bildgebenden Untersuchungen zuzunehmen scheint, hängt von einer sorgfältigen klinischen Beurteilung ab und muss für jede Person individuell angepasst werden.

Wenn der Verdacht auf eine Pseudoprogression besteht, die Person aber stabil ist, wird die Immuntherapie in der Regel fortgesetzt, jedoch mit sorgfältigen bildgebenden Nachuntersuchungen. Es gibt kein festgelegtes Protokoll, aber viele Ärzte überprüfen die Scans in vier bis acht Wochen. Allerdings wurde in manchen Fällen bis zu 12 Wochen lang kein Ansprechen auf die Behandlung beobachtet, was zu einer Pseudoprogression führte.

Prognose

Pseudoprogression kann als eine gute Sache angesehen werden. Menschen mit Pseudoprogression schneiden tendenziell besser ab als Menschen mit echter Progression. Insgesamt neigen Menschen mit Pseudoprogression zu ähnlichen Ergebnissen wie Menschen ohne Pseudoprogression.

Eine Studie aus dem Jahr 2016, in der Menschen mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebsarten untersucht wurden, darunter Melanom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs und Brustkrebs, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, ergab, dass eine Pseudoprogression relativ selten vorkam. Es zeigte jedoch eine hohe Wahrscheinlichkeit an, dass die Menschen länger als ein Jahr überleben würden.

Bewältigung

Die Behandlung fortgeschrittener Krebsarten hat sich zwar erheblich verbessert, bringt aber auch die Angst vor dem Warten mit sich. Oftmals liefern erste Tests auf diese Krebsarten erst nach zwei bis vier Wochen Ergebnisse.

Diese Wartezeit ist zwar lang, aber wichtig, um die Krankheit richtig behandeln zu können. Beispielsweise sind Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, deren Tumore Genmutationen aufweisen, in der Regel besser mit gezielten Therapien versorgt, und eine Immuntherapie könnte mehr schaden als nützen.

Auf andere Weise kann es herzzerreißend sein, abzuwarten, ob eine Vergrößerung eines Tumors bei einem Scan eine Pseudoprogression darstellt oder nicht, da sich die Menschen fragen, ob die Behandlung, die sie erhalten, überhaupt etwas bewirkt. Sie sind bereits mit der Angst vertraut, die mit dem Warten auf Scan-Ergebnisse einhergeht (Scan-Angst), aber das kann eine Herausforderung sein.

Es gibt keine einfache Lösung für Angstzustände, aber sie kann hilfreich sein:

• Vernetzen Sie sich mit anderen, insbesondere mit denen, die eine ähnliche Warteschleife erlebt haben
• Erwägen Sie, einer Selbsthilfegruppe in Ihrer Gemeinde beizutreten
• Erwägen Sie den Beitritt zu einer Online-Community zur Krebsunterstützung, die es Ihnen ermöglicht, rund um die Uhr mit anderen in Kontakt zu treten, die vor einer sehr ähnlichen Reise stehen

Für Freunde und Familie kann die Angst ebenfalls groß sein, und Sie versuchen möglicherweise, Ihre Lieben darüber aufzuklären, warum Warten wichtig ist.