Sind PCSK9-Inhibitoren die neuen Cholesterin-„Wundermittel“?

Als sie 2015 erstmals eingeführt wurden, sorgte eine neue Klasse von Anti-Cholesterin-Medikamenten – die PCSK9-Inhibitoren – für großes Aufsehen in der Presse und sogar in der kardiologischen Fachwelt. Die ersten von der FDA zugelassenen PCSK9-Inhibitoren – Repatha (Evolucumab) und Praluent (Alirocumab) – erwiesen sich als äußerst wirksam bei der Senkung des  LDL-Cholesterins  („schlechtes“ Cholesterin), und viele Experten waren optimistisch, dass sich diese Medikamente als großartige Alternative erweisen würden für Menschen, die Schwierigkeiten mit der Einnahme von Statinen hatten oder diese lieber nicht einnehmen möchten  .

Seitdem wurde dieser anfängliche Enthusiasmus (wie es oft bei neuen, hochgepriesenen Medikamenten der Fall ist) durch die Erfahrung gedämpft, und Ärzte haben realistischere Erwartungen an die PCSK9-Inhibitoren entwickelt.

 

Wie funktionieren die PCSK9-Inhibitoren?

Bei den PCSK9-Inhibitoren handelt es sich um  monoklonale Antikörper  , die an ein cholesterinregulierendes Enzym namens „Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin 9“ (PCSK9) binden und dieses hemmen. Durch die Störung des PCSK9-Enzyms kann diese Arzneimittelklasse den zirkulierenden LDL-Cholesterinspiegel erheblich senken. Es funktioniert so:

Die Oberfläche von Leberzellen enthält LDL-Rezeptoren, die zirkulierende  LDL-Partikel (die LDL-Cholesterin enthalten  ) binden und aus dem Blut entfernen. Sowohl die LDL-Partikel als auch die LDL-Rezeptoren werden dann in die Leberzellen transportiert, wo die LDL-Partikel aufgebrochen werden. Anschließend kehren die LDL-Rezeptoren an die Oberfläche der Leberzellen zurück, wo sie weitere LDL-Partikel „einfangen“ können.

PCSK9 ist ein regulatorisches Protein, das auch an LDL-Rezeptoren in Leberzellen bindet. Von PCSK9 gebundene LDL-Rezeptoren werden nicht an die Zelloberfläche zurückgeführt, sondern innerhalb der Zelle abgebaut.

Daher schränkt PCSK9 die Fähigkeit der Leber ein, LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Durch die Hemmung von PCSK9 verbessern diese neuen Medikamente wirksam die Fähigkeit der Leber, LDL-Cholesterin aus dem Kreislauf zu entfernen und den LDL-Blutspiegel zu senken.

Wenn ein PCSK9-Inhibitor zu einer hochdosierten Statintherapie hinzugefügt wird, sinkt der LDL-Cholesterinspiegel routinemäßig auf unter 50 mg/dl und häufig auf 25 mg/dl oder weniger.

 

Die PCSK9-Inhibitoren

Als Anfang der 2000er Jahre das regulatorische Protein PCSK9 entdeckt wurde, erkannten Wissenschaftler sofort, dass die Hemmung dieses Proteins zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels führen sollte. Pharmaunternehmen starteten sofort einen Wettlauf um die Entwicklung von PCSK9-Inhibitoren.

Es ist beeindruckend, dass diese gezielte Anstrengung so schnell zur Entwicklung und Zulassung wirksamer PCSK9-Inhibitoren führte. Bei beiden verfügbaren Medikamenten – Repatha, entwickelt von Amgen, und Praluent, entwickelt von Sanofi und Regeneron – handelt es sich um monoklonale Antikörper. Der Vorteil eines monoklonalen Antikörpers besteht darin, dass er nur auf das Zielprotein (in diesem Fall PCSK9) und theoretisch zumindest nirgendwo anders wirkt.

Beide verfügbaren Medikamente müssen durch subkutane Injektion verabreicht werden (wie eine Insulintherapie) und werden ein- oder zweimal im Monat verabreicht.

 

Klinische Studien mit PCSK9-Inhibitoren

Frühe klinische Studien wurden mit Evolucumab (die OSLER-Studien) und mit Alirocumab (die ODYSSEY-Studien) durchgeführt, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser neuen Medikamente zu bewerten.

In diesen Studien erhielten über 4.500 Patienten, deren Cholesterinspiegel sich als schwierig zu behandeln erwiesen hatte, das eine oder andere dieser Medikamente. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder einen PCSK9-Inhibitor zusammen mit einem Statin-Medikament oder nur ein  Statin-Medikament  . Beachten Sie, dass  kein Patient nur mit dem PCSK9-Inhibitor behandelt wurde.  Alle Studienteilnehmer erhielten Statine.

Die Ergebnisse in allen diesen Studien waren ähnlich: Das LDL-Cholesterin wurde bei Patienten, die einen PCSK9-Hemmer erhielten, im Vergleich zu Kontrollgruppen, die nur mit einem Statin behandelt wurden, um etwa 60 % gesenkt. Diese frühen Studien waren nicht speziell darauf ausgelegt, Verbesserungen der kardiovaskulären Ergebnisse zu messen, aber die beobachteten Ergebnisse bei Personen, die nach dem Zufallsprinzip einen PCSK9-Inhibitor erhielten, sahen vielversprechend aus.

Ende 2016 zeigte die GLAGOV-Studie, dass bei 968 Personen mit  koronarer Herzkrankheit (KHK)  , die randomisiert einer Behandlung mit Evolocumab plus einem Statin oder einem Statin allein zugeteilt wurden, bei denjenigen, die Evolocumab erhielten, (im Durchschnitt) eine Volumenreduktion von 1 % auftrat ihrer  atherosklerotischen Plaques – ein recht günstiges Ergebnis.

Die erste große Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse eines PCSK9-Inhibitors, die FOURIER-Studie, wurde Anfang 2017 veröffentlicht. An dieser großen Studie nahmen über 27.000 Menschen mit koronarer Herzkrankheit teil und sie wurden erneut randomisiert und erhielten Evolocumab plus ein Statin im Vergleich zu einem Statin allein. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten verbesserten sich die klinischen Ergebnisse in der Evolocumab-Gruppe statistisch gesehen deutlich, wenn auch nur in bescheidenem Ausmaß. Konkret sank das Herzinfarktrisiko um 1,5 %, das Risiko einer invasiven medizinischen Therapie ebenfalls um 1,5 % und das Schlaganfallrisiko um 0,4 %. Die Sterberate wurde nicht wesentlich gesenkt. Während es wahrscheinlich ist, dass sich das Ausmaß des klinischen Nutzens mit längeren Nachbeobachtungszeiten verbessert, wird es noch einige Jahre dauern, bis dies sicher dokumentiert ist.

Im November 2018 wurden die Ergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studien zu Alirocumab veröffentlicht: Die Forscher fanden schließlich heraus, dass das Risiko wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse bei denjenigen, die Alirocumab erhielten, geringer war als bei denjenigen, die Placebo erhielten. 1

 

Nebenwirkungen bei PCSK9-Inhibitoren

In klinischen Studien mit PCSK9-Inhibitoren traten bei der Mehrzahl der Patienten zumindest einige Nebenwirkungen auf – hauptsächlich Hautreaktionen an der Injektionsstelle, aber zu den Nebenwirkungen gehörten auch Muskelschmerzen (ähnlich den  Muskelnebenwirkungen von Statinen ) und neurokognitive Probleme (insbesondere Amnesie). und Gedächtnisstörungen). In den ersten Studien wurde diese letztgenannte Nebenwirkung bei etwa 1 Prozent der Patienten beobachtet, die randomisiert einem PCSK9-Inhibitor verabreicht wurden.

Die Häufigkeit  kognitiver Probleme ist zwar gering, gibt jedoch Anlass zur Sorge. In einer Teilstudie der FOURIER-Studie gab es keine signifikanten Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen Personen, die Evolocumab plus ein Statin erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur ein Statin erhielten. Es bleibt jedoch die Frage, ob die Senkung des Cholesterinspiegels über einen längeren Zeitraum das Risiko eines kognitiven Verfalls erhöhen kann, unabhängig davon, welche Medikamente dafür eingesetzt werden. Auch hier ist eine längerfristige Nachverfolgung erforderlich, um diese wichtige Frage besser in den Griff zu bekommen.

 

PCSK9-Inhibitoren in der Perspektive

Die PCSK9-Inhibitoren könnten sich tatsächlich als großer Durchbruch bei der Behandlung von Cholesterin und der Reduzierung des Herz-Kreislauf-Risikos erweisen. Doch trotz aller Begeisterung, die viele Kardiologen zum Ausdruck bringen, sollten wir die Dinge vorerst im richtigen Blickwinkel behalten.

Erstens scheinen sich die kardiovaskulären Ergebnisse mit diesen neuen Medikamenten zwar deutlich zu verbessern (in relativ kurzfristigen Studien), das Ausmaß der Verbesserung ist bisher jedoch nicht sehr groß. Eine längerfristige Nachbeobachtung wird notwendig sein, um wirklich zu sehen, welchen Nutzen diese Medikamente haben – und insbesondere, ob sie letztendlich einen langfristigen Nutzen für die Sterblichkeit bringen werden.

Zweitens sind die PCSK9-Inhibitoren wie alle modernen „Designermedikamente“ (maßgeschneiderte Medikamente für ein bestimmtes molekulares Ziel) immer noch teuer. Ihre Anwendung wird, zumindest in den ersten Jahren, mit ziemlicher Sicherheit auf Menschen beschränkt sein, bei denen ein sehr hohes Risiko besteht und deren Risiko mit Statinen nicht wesentlich gesenkt werden kann – wie etwa Menschen mit  familiärer Hypercholesterinämie .

Drittens : Während über diese Medikamente als Ersatz für die Statintherapie gesprochen wird, sollten wir sorgfältig beachten, dass sie in den bisherigen klinischen Studien  zusätzlich zu Statinen und nicht anstelle von Statinen eingesetzt wurden. Wir haben also tatsächlich keine klinischen Daten, die uns Aufschluss darüber geben könnten, ob sie sich als brauchbare Statinersatzstoffe erweisen könnten .

Viertens sieht das Sicherheitsprofil der PCSK9-Medikamente bisher vielversprechend aus, es bleiben jedoch offene Fragen; Insbesondere geht es um die Frage, ob es sich als zumindest teilweise kontraproduktiv erweisen könnte, den Cholesterinspiegel über einen längeren Zeitraum zu senken, insbesondere im Hinblick auf die kognitive Funktion.

 

Ein Wort von Verywell

Bei den PCSK9-Inhibitoren handelt es sich um eine neue Klasse cholesterinsenkender Medikamente, die zumindest in Kombination mit einem Statin-Medikament sehr wirksam bei der Senkung des Cholesterinspiegels sind. Sie haben sich bei Menschen mit schwer behandelbarem Cholesterinspiegel als sehr hilfreich erwiesen, und dank der neuesten klinischen Studien besteht keine Unsicherheit mehr darüber, wie gut und inwieweit sie die klinischen Ergebnisse verbessern.