Immuntherapie zur Behandlung von Asthma

Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) ist eine Desensibilisierungstechnik bei allergischen Erkrankungen und wird seit einem Jahrhundert angewendet. Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) bietet eine kurative bzw. spezifische Behandlungsmethode. Die Kur umfasst die Verabreichung einer geeigneten Konzentration spezifischer Allergenextrakte, gegen die ausgewählte Patienten allergisch sind. Der Mechanismus hinter den therapeutischen Wirkungen der Allergen-SIT umfasst die Modulation von T- und B-Zell-Antworten, Antikörper-Isotypen und für Entzündungen verantwortlichen Zellen wie Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen. Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) funktioniert durch die Induktion einer Toleranz in peripheren T-Zellen. Letzteres ist durch die Bildung allergenspezifischer Treg-Zellen gekennzeichnet, was zur Unterdrückung der T-Zell-Proliferation und der TH1- und TH2-Zytokinreaktionen gegen das Allergen führt. Die Ergebnisse gehen mit einem Anstieg allergenspezifischer nicht-entzündlicher Antikörper-Isotypen wie IgG4, IgG1, IgA und einem Rückgang von IgE im Spätstadium der allergischen Erkrankung einher.

Auch eine verminderte Freisetzung von Mastzellen, Eosinophilen und Basophilen fördert die Wirkung der Therapie. Auf diese Weise reduziert die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) Allergien und wird daher bei der Behandlung von allergischem Asthma eingesetzt. ^[1]

Neue Ansätze für die Allergen-SIT, wie die Verwendung rekombinanter Proteine, Peptide, Fragmente und Hybridallergene, haben zu vielversprechenden Effekten geführt, allerdings erst in der frühen Phase klinischer Studien am Menschen. ^[1]

Die Immuntherapie kann auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. subkutan, sublingual, oral, nasal, bronchial und lymphatisch. Derzeit werden jedoch nur die subkutane Immuntherapie (SCIT; sc-Injektionen in die Arme) und die sublinguale Immuntherapie (SLIT; Allergen wird 1–2 Minuten lang unter der Zunge gehalten und dann geschluckt) angewendet. Ziel des vorliegenden Taschenleitfadens ist es, Empfehlungen für die tägliche Praxis dieser beiden spezifischen Immuntherapien bei allergischer Rhinokonjunktivitis und Asthma zu geben. ^[2]

Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) ist für Patienten von Vorteil, die eine IgE-Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene befürworten

Eine allergenspezifische Immuntherapie sollte bei Patienten mit mittelschwerer/schwerer intermittierender oder anhaltender allergischer Rhinitis oder bei bestimmten Patienten, die auf ihre aktuellen pharmakologischen Behandlungen nicht ansprechen, in Betracht gezogen werden. SIT kann auch bei leichtem allergischem Asthma durch Auswahl des verursachenden Allergens eingesetzt werden, allerdings nur dann, wenn das Asthma unter Kontrolle ist und der FEV1 über 70 % liegt.

Eine allergenspezifische Immuntherapie ist bei Patienten mit unkontrolliertem und schwerem Asthma (FEV1 unter 70 %) streng kontraindiziert. Die Einschränkung gilt auch für Patienten, die die Einhaltung ihres Medikamentenplans verweigern oder nicht kooperieren und die Vor- und Nachteile der Therapie nicht verstehen können

Studien haben die Wirksamkeit beider Methoden (SCIT und SLIT) bei allergischer Rhinitis nachgewiesen

Bei der SLIT muss nur die erste Dosis in der Klinik verabreicht werden, während bei der SCIT jede Injektion an einem Ort verabreicht werden muss, der über Wiederbelebungseinrichtungen verfügt

Bei der SIT handelt es sich um eine Langzeitbehandlung, bei der es in der Regel drei Jahre dauert, bis eine vollständige Heilung erreicht ist. Die Wirkung ist innerhalb von 2–3 Monaten nach der Behandlung sichtbar. Die Symptome sind die einzigen Biomarker, die die Wirksamkeit der Therapie beurteilen. Daher wird eine Neubewertung der klinischen Symptome alle ein Jahr empfohlen. Wenn die festgestellten klinischen Reaktionen unzureichend sind, sollte die Sensibilisierung des Patienten erneut überprüft und entsprechend vorgegangen werden. ^[2]

Das Prinzip der Patientenselektion ist die IgE-Sensibilisierung gegen Inhalationsallergene. Folgende Allergene sind in Europa für die Behandlung zugelassen: Birke, Erle, Hasel, Olive, Esche, Gras, Zypresse, Parietaria, Ambrosia, Dermatophagoides pteronyssinus und Farinae sowie Katze. Für die anderen seltener verwendeten Allergene ist noch ein Wirksamkeitsnachweis erforderlich. Allerdings kann der Arzt die Immuntherapie mit den ausgewählten Allergenen beginnen, indem er die Vor- und Nachteile genau abwägt.

 

Hinweis: Für Patienten über 5 Jahren wird eine allergenspezifische Immuntherapie (SIT) empfohlen. ^[2]

SCIT empfiehlt die individualisierten Ansätze. Die folgenden praktischen Überlegungen können bei der Entscheidung über das Therapieschema hilfreich sein. Bei einem Patienten mit vier klinisch relevanten Sensibilisierungen, nämlich Katzen-, Hunde-, Olivenpollen und Gräserpollen, hängt die Entscheidung für den Allergenextrakt ab von:

• Das Allergen, das für die längste Dauer der Symptome im Jahr verantwortlich ist
• Das Allergen zeigt die schwerwiegendsten Anzeichen
• Das Allergen verursacht einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität
• Das Allergen, das schwieriger zu vermeiden ist

In diesem Fall können Haustierallergene vermieden werden. Gräserpollen haben die längste Dauer der Pollensaison, während Olivenpollen in einigen Regionen wie Südspanien die maximale Schwere in einer deutlich kürzeren Pollensaison verursachen. ^[2]

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verdünnung des Allergenextrakts durch Mischen verschiedener, nicht verwandter Allergene keinerlei Vorteile bringt. Gemäß den Grenzwerten der Aufsichtsbehörden können maximal drei verschiedene Allergene kombiniert werden. Alternativ können die verschiedenen Impfstoffe an wechselnden Tagen oder während desselben Besuchs verabreicht werden, wobei im Abstand von 30 Minuten in den linken und rechten Arm gespritzt wird. Diese Praktiken wurden jedoch in klinischen Studien nicht bestätigt. ^[2]

Die EAACI-Standards empfehlen, die Therapie in Anwesenheit eines Allergen-SIT-Spezialisten einzuleiten. Die Klinik, in der dem Patienten die Dosis verabreicht wird, sollte so ausgestattet sein, dass die mit der Therapie verbundenen systemischen anaphylaktischen Reaktionen so gering wie möglich gehalten werden können. Ärzte und Pflegepersonal sollten gut in der allergenspezifischen Immuntherapie (SIT) geschult sein.

Der Arzt muss die Patienten und ihre Erziehungsberechtigten im Umgang mit den mit der Therapie verbundenen Nebenwirkungen schulen. ^[2]

SCIT & SLIT sollen auch nach Absetzen der Behandlung langfristig von Nutzen sein. Die Verhinderung der Entwicklung einer Rhinitis zu Asthma ist eine der Hauptaufgaben der Therapie. Patienten, die eine Einzelallergen-SCIT erhalten haben, können eine Immunität gegen eine neue Sensibilisierung entwickeln, für dieses Ergebnis sind jedoch noch belastbare Beweise erforderlich. ^[2]

1. Ziel: Der Zweck der doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 132 Patienten mit mittelschwerem Asthma bestand darin, die Wirksamkeit einer Immuntherapie mit Hausstaubmilbenextrakt auf Symptome, Lungenfunktion, Medikamentenbedarf, BHR und Atemwegspassage zu bestimmen. ^[3]
2. Methode: Für die Studie wurden Asthmatiker im Alter von 6 bis 45 Jahren aus drei verschiedenen städtischen medizinischen Zentren der Städte Shenyang, Suzhou und Guangzhou in der Volksrepublik China rekrutiert. In die Forschung wurden Probanden einbezogen, die an leichtem bis mittelschwerem Asthma litten und einen positiven Haut-Prick-Test (SPT) und spezifisches Immunglobulin E (sIgE) gegen Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) aufwiesen. Die Auswahlliste der Patienten war auf diejenigen beschränkt, die mindestens drei Monate lang inhalative Kortikosteroide (ICD) erhielten, wie z. B. Budesonid oder Beclomethason in einer Dosis <500 µg/Tag oder Fluticason in einer Dosis <250 µg/Tag. Die Methode umfasste die Randomisierung von 26 bzw. 24 Patienten in die Verum- bzw. Placebo-Behandlungsgruppe. ^[2]
3. Ziel: Der Zweck der doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 132 Patienten mit mittelschwerem Asthma bestand darin, die Wirksamkeit einer Immuntherapie mit Hausstaubmilbenextrakt auf Symptome, Lungenfunktion, Medikamentenbedarf, BHR und Atemwegspassage zu bestimmen. ^[3]

Ausgewählte Probanden wurden auf SPT gegen eine Reihe von Aeroallergenen untersucht, darunter Der p, Fariane (Der f), Katzen- und Hundewanderer, Schimmelpilzmischung, Amerikanische Schabe, Gräserpollenmischung, Baumpollenmischung und Unkrautpollen. Die Reaktion wurde als Mittelwert des größten Raddurchmessers und seines senkrechten Durchmessers gemessen und als positiv gewertet, wenn die gemessene Reaktion mehr als 3 mm beträgt.

Die Schwere der Symptome des einzelnen Patienten wurde als täglicher Symptom-Score erfasst, der sich aus der Summe des Tages- und Nacht-Symptom-Scores zusammensetzt. Die Bewertung der Tagessymptome wurde als mittlere Bewertung von vier Parametern berechnet, nämlich Kurzatmigkeit, Keuchen, Husten und Engegefühl in der Brust, wobei jede Einstellung mit einer Bewertung von 0 bis 5 bewertet wurde.

Die nächtlichen Symptome wurden auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet und als Häufigkeit des nächtlichen und frühen Morgenerwachens durch Asthma berechnet. Außerdem wird die Medikationsbewertung aufgezeichnet, indem jedem Sprühstoß Salbutamol/Terbutalin oder einer äquivalenten Dosis eines oralen β2-Agonisten die Bewertung 1 zugewiesen wird. Die Erfassung der Symptome und des Medikationsscores wurde während des Studienablaufs fortgeführt.

Zusätzlich zu diesen Tests wurden vor und während des Eingriffs der Bronchoprovokationstest und PEFR durchgeführt. ^[3]

Das Verfahren begann mit der Verabreichung einer sc-Injektion an aktive Gruppen, bestehend aus dem Präparat Alutard SQ Der, einem standardisierten, mit Aluminiumhydroxid absorbierten Der p-Impfstoff. Die Anfangsdosis wurde auf 20 SQ-U festgelegt und stieg an, bis eine Dosis von 1.00.000 SQ-U erreicht wurde. Anschließend wurden die Dosierungsintervalle bis zum Ende der 26 Wochen verlängert, und diese Phase wurde als Phase 1 (Aufdosierungsphase) bezeichnet. In Phase 2 (Erhaltungsphase) wurde für die nächsten 27 Wochen jede 6. Woche eine Placebolösung mit 10 µg Histamin (bestehend aus 9,8 µg Der p) verabreicht. Die Dosis der inhalierten Kortikosteroide blieb während der gesamten Studie gleich, die Patienten durften jedoch Notfallmedikamente nur bei Bedarf einnehmen. Bei schweren Exazerbationen war die orale Einnahme von Prednisolon in einer Dosis von <40 mg/Tag für nicht länger als zwei Wochen erlaubt. Der Einsatz von langwirksamen β2-Agonisten und Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten war jedoch eingeschränkt. ^[3]

• Zur Durchführung der statistischen Analyse wurde SPSS Version 11.5 verwendet
• Der Student-T-Test für ungepaarte Daten wurde verwendet, um die Unterschiede in den Symptom- und Medikamentenwerten, PEFR, tIGE, sIGE, ECP und der Eosinophilenzahl zu messen
• Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei den Selbstbewertungsergebnissen und der Hauttestreaktion wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert, während die Unterschiede zwischen den Gruppen mit dem Wilcoxon-Test analysiert wurden
• Die Unterschiede in der Rate unerwünschter Reaktionen wurden mittels Chi-Quadrat-Test analysiert ^[3].

1. Teilnehmer: 129 Probanden haben die Studie abgeschlossen. 85 Patienten (44 in der SIT-Gruppe) waren jünger als 16 Jahre, während 44 Patienten (20 in der SIT-Gruppe) 16 Jahre oder älter waren. Ein Patient aus der Placebo-Gruppe und zwei Patienten aus der SIT-Gruppe brachen die Studie ab.
2. Symptome, Medikamente und Selbsteinschätzung: Der Symptomwert ging in den ersten vier Wochen der Studie in beiden Gruppen stark zurück: SIT (1,015 ± 0,146 bis 0,459 ± 0,076, p < 0,001) und Placebo (0,925 ± 0,133 bis 0,584 ± 0,094, p=0,001). Der Unterschied in den Werten der beiden Gruppen konnte nach 29–32 Wochen Therapie gemessen werden, als die SIT-Gruppe begann, deutlich niedrigere Werte aufzuweisen. Dann vergrößerte sich der Abstand mit der Behandlung immer weiter. Daher zeigte Phase 1 keine Unterschiede in den Werten der beiden Gruppen, in Phase 2 zeigte die SIT-Gruppe jedoch deutlich niedrigere Werte. Angesichts der Unterschiede bei den Exazerbationen, bei denen orales Prednisolon verabreicht werden konnte, wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen gemessen. 48 Zyklen des oralen Prednisolons mit einer Dosis von 4710 mg erhielten 24 Probanden in 206 Tagen aus der SIT-Gruppe, während 19 Patienten 46 Zyklen mit einer Dosis von 4560 mg über 223 Tage erhielten.
3. Bronchiale Hyperreaktivität und Laborparameter: Beide Gruppen zeigten eine Verbesserung der Hauttestreaktion, aber am Ende der Studie zeigte die SIT-Gruppe einen deutlich niedrigeren Wert (p=0,004). Allerdings zeigte die Placebogruppe eine signifikante Verringerung des tIgE, während dies bei der SIT nicht der Fall war. Außerdem zeigte keine der Gruppen Veränderungen im sIgE gegen Der p. ^[3]

Die einjährige Immuntherapie mit Alutard SQ (Hausstaubmilbenextrakt) verbesserte die Häufigkeit und Schwere der Symptome und reduzierte den Medikamenteneinsatz bei Asthmatikern. Daher wurde mit der SIT eine deutlichere subjektive Verbesserung bei der Asthmakontrolle erzielt. Allerdings waren die Lungenfunktion und die BHR auch nach diesen Verbesserungen weniger stark beeinträchtigt. Darüber hinaus unterschied sich die Altersgruppe in der Wirksamkeit der Therapie in der Erhaltungsphase nicht, die Placebogruppe hingegen schon. ^[3]

Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) ist die seit mehr als 100 Jahren eingesetzte Behandlungsmethode zur Behandlung und Kontrolle von Asthma. Die Therapie wirkt, indem sie in den peripheren T-Zellen eine Toleranz gegenüber dem spezifischen Allergen schafft und so die allergische Immunantwort des Körpers auf Inhalationsallergene hemmt. Der GA2LEN/EAACI-Taschenleitfaden beschreibt die Richtlinien für Patienten, Ärzte und Betreuer zur Durchführung der SIT. Die Broschüre beschreibt die veröffentlichten Empfehlungen zur Durchführung der Therapie, Indikationen und Kontraindikationen, die Anzahl der im Extrakt zu verwendenden Allergene, verschiedene Sensibilisierungen, Vorsichtsmaßnahmen und den langfristigen Nutzen der Behandlung. Zur Bestätigung der Ergebnisse wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Hausstaubmilben-Immuntherapie bei chinesischen Asthmapatienten durchgeführt. Das Ziel der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Alutard SQ in Bezug auf Symptomreduktion, Medikamenteneinnahme, Lungenfunktion, BHR und Luftdurchgang zu bestimmen. Die Ergebnisse zeigten eine deutliche Verbesserung der Symptome und einen reduzierten Einsatz von Notfallmedikamenten. Die Studie bestätigte jedoch nicht die Entwicklung des BHR oder der Lungenfunktion. Insgesamt erwies sich die Immuntherapie als vorteilhaft für die Kontrolle und Behandlung von Asthma.

Verweise:

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