Ein Überblick über Morbus Fabry

FabryBei der Krankheit handelt es sich um eine seltene genetische Störung, die durch Defekte in einem Enzym verursacht wird, das normalerweise bestimmte fettlösliche Verbindungen in den Körperzellen verdaut. Diese Verbindungen häufen sich mit der Zeit in Lysosomen an, die in Zellen und allen Organen vorhanden sind, und verursachen Schäden. Die Fabry-Krankheit kann viele verschiedene Organe, einschließlich Herz, Lunge und Nieren, befallen und zu einer Vielzahl von Symptomen führen.

Morbus Fabry gilt als lysosomale Speicherkrankheit und auch als aSphingolipidose(eine Erkrankung, die durch die schädliche Ansammlung von Lipiden im Körper klassifiziert wird). Es wird über das X-Chromosom weitergegeben. Die Krankheit wurde erstmals 1898 von Dr. William Anderson und Johann Fabry und wird auch als „Alpha-Galaktosidase-A-Mangel“ bezeichnet, in Anlehnung an das lysosomale Enzym, das durch Mutationen unwirksam gemacht wird.

Da die Erkrankung selten ist, kann ein einfacher Verdacht, dass eine Person darunter leidet, zu diagnostischen Tests und damit zu einer Diagnose führen.

Synonyme der Fabry-Krankheit:

• Alpha-Galaktosidase-A-Mangel
• Anderson-Fabry-Krankheit
• Diffuses Angiokeratom des Körpers
• Diffuses Angiokeratom
• Ceramid-Trihexosidase-Mangel
• GLA-Mangel

Symptome

Das Alter, in dem sich Symptome entwickeln, sowie die spezifischen Symptome selbst können je nach Art des Morbus Fabry variieren. Bei der klassischen Fabry-Krankheit treten die frühesten Symptome im Kindes- oder Jugendalter auf und folgen einem eher vorhersehbaren Verlauf der Symptome und Manifestationen im Laufe des Lebens einer Person. Allerdings entwickeln Personen mit Morbus Fabry möglicherweise nicht alle dieser Symptome.

Zu den ersten Anzeichen der Fabry-Krankheit gehören Nervenschmerzen in Händen und Füßen sowie kleine, dunkle Flecken auf der Haut, sogenannteAngiokeratom. Spätere Manifestationen können das Nervensystem, eine verminderte Schweißfähigkeit, das Herz und die Nieren betreffen. Manche Menschen leiden an einer nicht-klassischen Form der Fabry-Krankheit, bei der die Symptome erst viel später im Leben auftreten und weniger Organe betreffen.

Kindheit/Vor-Teenager- bis Teenager-Jahre:

• Schmerzen, Taubheitsgefühl oder Brennen in den Händen oder Füßen
• Teleangiektasien oder „Besenreiser“ an Ohren oder Augen
• Kleine, dunkle Flecken auf der Haut (Angiokeratom), oft zwischen den Hüften und den Knien
• Magen-Darm-Probleme, die einem Reizdarmsyndrom ähneln, mit Bauchschmerzen, Krämpfen und häufigem Stuhlgang
• Trübung der Hornhaut des Auges oder Hornhautdystrophie, die von einem Augenarzt festgestellt werden kann und im Allgemeinen auch auftritt nicht das Sehvermögen beeinträchtigen 
• Geschwollene Oberlider
• Raynaud-Phänomen

Junges Erwachsenenalter:

• Größere Teleangiektasien
• Weitere Angiokeratome oder kleine dunkle Flecken auf der Haut
• Decreased ability to sweat and difficulty regulating body temperature
• Lymphödemoder Schwellungen an Füßen und Beinen

Erwachsenenalter, Lebensmitte und darüber hinaus:

• Herzkrankheit,Arrhythmienund Mitralklappenprobleme
• Nierenerkrankung
• Schlaganfälle
• Multiple Sklerose-ähnliche Symptome, d. h. fleckige Symptome des Nervensystems

Im Laufe der Zeit kann Morbus Fabry zu einer Herzerkrankung führen, die als restriktive Kardiomyopathie bezeichnet wird und bei der der Herzmuskel eine Art abnormale Steifheit entwickelt. Während sich der versteifte Herzmuskel noch normal zusammenziehen oder zusammenziehen und somit Blut pumpen kann, kann er sich während der diastolischen oder Füllungsphase des Herzschlags immer weniger vollständig entspannen. Die eingeschränkte Füllung des Herzens, die diesem Zustand seinen Namen gibt, führt dazu, dass sich das Blut staut, wenn es versucht, in die Herzkammern zu gelangen, was zu einer Verstopfung der Lunge und anderer Organe führen kann.

Wenn Patienten mit Morbus Fabry älter werden, kann die Schädigung kleiner Blutgefäße auch zu zusätzlichen Problemen wie einer verminderten Nierenfunktion führen. Morbus Fabry kann auch ein Problem im Nervensystem verursachen, das als Dysautonomie bekannt ist. Insbesondere diese Probleme des autonomen Nervensystems sind für die Schwierigkeiten bei der Regulierung der Körpertemperatur und die Unfähigkeit zu schwitzen verantwortlich, unter denen manche Menschen mit Morbus Fabry leiden.

Symptome bei Frauen

Es ist möglich, dass Frauen genauso stark betroffen sind wie Männer, aber aufgrund der X-chromosomalen Genetik der Fabry-Krankheit sind Männer häufiger schwer betroffen als Frauen.

Frauen mit einem betroffenen X-Chromosom können asymptomatische Träger der Krankheit sein oder Symptome entwickeln. In diesem Fall sind die Symptome normalerweise variabler als bei Männern mit klassischer Fabry-Krankheit. Bemerkenswert ist, dass bei Frauen mit Morbus Fabry häufig fälschlicherweise die Diagnose Lupus oder andere Erkrankungen gestellt wird.

In schwereren Fällen kann es bei Frauen zu einem „klassischen Fabry-Syndrom“ kommen, das vermutlich auftritt, wenn die normalen X-Chromosomen in den betroffenen Zellen zufällig inaktiviert werden.

Andere Symptome

Menschen mit klassischem Morbus Fabry können andere Symptome haben, darunter Lungensymptome, chronische Bronchitis, pfeifende Atmung oder Atembeschwerden. Möglicherweise haben sie auch Probleme mit der Knochenmineralisierung, einschließlich Osteopenie oder Osteoporose. Beschrieben sind Rückenschmerzen vor allem im Bereich der Nieren. Bei Menschen mit Fabry-Syndrom können Ohrensausen, Tinnitus und Schwindel auftreten. Auch psychische Erkrankungen wie Depressionen, Angstzustände und chronische Müdigkeit kommen häufig vor.

Ursachen

Bei Menschen, die von der Fabry-Krankheit betroffen sind, beginnt das Problem in den Lysosomen. Lysosomen sind winzige Beutel mit Enzymen in Zellen, die bei der Verdauung oder dem Abbau biologischer Substanzen helfen. Sie helfen dabei, Material zu reinigen, zu entsorgen und/oder zu recyceln, das der Körper sonst nicht abbauen kann und das sich sonst im Körper ansammeln würde.

Mangel an lysosomalem Enzym

Eines der Enzyme, die Lysosomen zur Verdauung von Verbindungen verwenden, heißt Alpha-Galactosidase A oder Alpha-Gal A. Bei Morbus Fabry ist dieses Enzym defekt, daher wird Morbus Fabry auch als Alpha-Gal-A-Mangel bezeichnet. Dieses Enzym spaltet normalerweise eine bestimmte Art von Fett oder Sphingolipid namens Globotriaosylceramid auf.

Im Allgemeinen ist es möglich, dass ein Enzym einen Defekt aufweist und dennoch einen Teil seiner normalen Funktion erfüllt. Bei der Fabry-Krankheit gilt: Je besser dieses defekte Enzym seine Aufgabe erfüllen kann, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Person Symptome hat. Es wird angenommen, dass die Aktivität des Enzyms auf etwa 25 % der normalen Funktion reduziert werden muss, damit Symptome der Fabry-Krankheit auftreten.

Varianten der Fabry-Krankheit

Es ist bekannt, dass verschiedene Formen der Fabry-Krankheit auftreten, je nachdem, wie gut oder schlecht das defekte Enzym funktioniert. Bei Menschen, die an der sogenannten „klassischen Form“ der Fabry-Krankheit leiden, funktioniert das defekte Enzym überhaupt nicht mehr. Dies führt zur Ansammlung von Sphingolipiden in einer Vielzahl von Zellen und damit zur Ablagerung von Verbindungen in einer Vielzahl von Geweben, Organen und Systemen. In solchen Fällen eines schwerwiegenden Enzymmangels können Zellen Glykosphingolipide, insbesondere Globotriaosylceramid, nicht abbauen, das sich mit der Zeit in allen Organen ansammelt und zu Zellschäden und Verletzungen im Zusammenhang mit Morbus Fabry führt.

Atypische oder später einsetzende Fabry-Krankheit

Bei anderen Formen der Fabry-Krankheit funktioniert das Enzym noch teilweise oder mit einer Aktivität, die etwa 30 % des Normalwerts beträgt. Diese Formen sind als „atypische Fabry-Krankheit“ oder „später einsetzende Fabry-Krankheit“ bekannt und werden möglicherweise erst dann medizinisch behandelt, wenn eine Person das 40., 50. Lebensjahr oder sogar Jahrzehnte später erreicht hat. In diesen Fällen kommt es immer noch zu schädigenden Auswirkungen, häufig am Herzen. Daher wird die Krankheit manchmal zufällig bei jemandem entdeckt, der wegen ungeklärter Herzprobleme untersucht wird.

Muster der Vererbung

Morbus Fabry wird X-chromosomal vererbt, das heißt, das mutierte oder defekte Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Die X- und Y-Chromosomen sind wahrscheinlich am besten für ihre Rolle bei der Bestimmung des Geschlechts eines Babys als männlich oder weiblich bekannt. Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom haben. Auf den X- und Y-Chromosomen befinden sich jedoch neben denen, die das Geschlecht eines Kindes bestimmen, noch viele weitere Gene. Im Fall der Fabry-Krankheit trägt das X-Chromosom das defekte Gen, das das Enzym Alpha-Gal A kodiert.

Männer mit Morbus Fabry geben ihr X-Chromosom an alle ihre Töchter weiter, sodass alle Töchter der betroffenen Männer das Gen für Morbus Fabry tragen. Betroffene Männer tun es nicht Weitergabe des Fabry-Krankheits-Gens an beliebig ihrer Söhne, da Söhne per Definition das Y-Chromosom ihres Vaters erhalten und die Fabry-Krankheit nicht von ihrem Vater erben können.

Wenn eine Frau mit dem Fabry-Gen ein Kind bekommt, besteht eine 50:50-Chance, dass sie ihr normales X-Chromosom an das Kind weitergibt. Es besteht außerdem eine 50-prozentige Chance, dass jedes Kind, das von einer Frau mit dem Fabry-Gen geboren wird, das betroffene X-Chromosom erbt und das Fabry-Gen hat. Es wird angenommen, dass etwa 1 von 40.000 bis 60.000 Männern von der Fabry-Krankheit betroffen sind, während die Prävalenz bei Frauen unbekannt ist.

Diagnose

Da Morbus Fabry selten ist, beginnt die Diagnose mit dem Verdacht, dass eine Person daran leidet. Symptome wie Nervenschmerzen, Hitzeunverträglichkeit, verminderte Schweißfähigkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, dunkle Hautflecken und schaumiger Urin können auf Morbus Fabry hinweisen.

Auch eine Trübung der Hornhaut des Auges, Schwellungen oder Ödeme sowie auffällige Herzbefunde können Hinweise sein. Auch eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder Schlaganfällen im Zusammenhang mit Morbus Fabry kann bei denjenigen in Betracht gezogen werden, die später im Leben diagnostiziert werden.

Anschließend wird die Diagnose durch verschiedene Tests bestätigt, möglicherweise auch durch Enzymtests und molekulare oder genetische Tests. Bei Personen mit einer Familienanamnese, die auf Morbus Fabry hinweist – ungeklärte gastrointestinale Symptome, Schmerzen in den Extremitäten, Nierenerkrankung, Schlaganfall oder Herzerkrankung bei einem oder mehreren Familienmitgliedern – kann ein Screening der gesamten Familie hilfreich sein.

Enzymtests

Bei Männern, bei denen der Verdacht auf Morbus Fabry besteht, kann Blut entnommen werden, um den Grad der Alpha-Gal-A-Enzymaktivität in weißen Blutkörperchen oder Leukozyten zu bestimmen. Bei Patienten mit einer Art von Morbus Fabry, die hauptsächlich das Herz betrifft, oder der kardialen Variante von Morbus Fabry, ist die Aktivität von Leukozyten-Alpha-Gal-A normalerweise niedrig, aber nachweisbar, während bei Patienten mit klassischem Morbus Fabry die Enzymaktivität möglicherweise nicht nachweisbar ist. Dieser Enzymtest erkennt etwa 50 % der Fälle von Morbus Fabry bei Frauen, die nur eine Kopie des mutierten Gens haben, nicht und kann bei Männern möglicherweise keine Fälle mit Varianten von Morbus Fabry erkennen. Dennoch ist in jedem Fall eine genetische Untersuchung ratsam, um möglichst viele Informationen zu erhalten.

Gentests

Eine Analyse des Alpha-Gal-A-Gens auf Mutationen wird durchgeführt, um die Diagnose der Fabry-Krankheit sowohl bei Männern als auch bei Frauen zu bestätigen. Eine routinemäßige genetische Analyse kann bei mehr als 97 % der Männer und Frauen mit abnormaler Alpha-Gal-A-Aktivität eine Mutation oder Sequenzvariante erkennen. Bisher wurden Hunderte verschiedener Mutationen im Alpha-Gal-A-Gen gefunden.

Biopsie

Bei Menschen mit Herzproblemen im Zusammenhang mit der Fabry-Krankheit ist im Allgemeinen keine Biopsie aus dem Herzen erforderlich. Dies kann jedoch manchmal durchgeführt werden, wenn Probleme mit der linken Herzkammer vorliegen und die Diagnose unbekannt ist. In diesen Fällen würden Pathologen nach Anzeichen einer Glykosphingolipid-Ablagerung auf zellulärer Ebene suchen. In einigen Fällen können auch andere Gewebe biopsiert werden, beispielsweise die Haut oder die Nieren. In sehr seltenen Fällen wurde Morbus Fabry zufällig diagnostiziert, als Ärzte Biopsien auf der Suche nach Ursachen für Organversagen (am häufigsten Nierenversagen) durchführten.

Behandlung

Es gibt eine Vielzahl von Behandlungen für Morbus Fabry, einschließlich der Enzymersatztherapie – jetzt ist sogar ein neueres Medikament auf dem Markt, das die körpereigenen Enzyme stabilisieren soll.

Enzymersatztherapie

Alpha-Galaktosidase A (Alpha-Gal A) ist das Enzym, das bei Patienten mit Morbus Fabry einen Mangel aufweist, und die Behandlung von Patienten mit dieser Krankheit umfasst hauptsächlich den Ersatz dieses fehlenden oder mangelhaften Enzyms.

Männer mit klassischem Morbus Fabry erhalten häufig bereits im Kindesalter oder direkt nach der Diagnose eine Enzymersatztherapie, auch wenn die Symptome noch nicht aufgetreten sind.

Weibliche Träger und Männer mit atypischem Morbus Fabry oder den später auftretenden Formen des Morbus Fabry, bei denen ein solides Maß an Enzymaktivität erhalten bleibt, können von einem Enzymersatz profitieren, wenn Morbus Fabry klinisch Gestalt annimmt – das heißt, wenn eine verminderte Enzymaktivität das Herz, die Nieren oder das Nervensystem beeinträchtigt. Aktuelle Richtlinien besagen, dass ein Enzymersatz in Betracht gezogen werden sollte und angemessen ist, sobald Hinweise auf eine Schädigung der Niere, des Herzens oder des Zentralnervensystems vorliegen, die auf Morbus Fabry zurückzuführen ist, auch wenn keine anderen typischen Fabry-Symptome vorliegen.

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Replagal (Agalsidase alfa), Fabrazyme (Agalsidase Beta) und Elfabrio (Pegunigalsidase alfa) zur Behandlung der Fabry-Krankheit zugelassen. Obwohl sie in Studien nicht nebeneinander verglichen wurden, scheinen sie gleich gut zu funktionieren. Hierbei handelt es sich um intravenös verabreichte Medikamente, die alle zwei Wochen infundiert werden müssen.

In pädiatrischen Leitlinien wird die Bedeutung einer frühzeitigen Enzymersatztherapie bei Kindern mit Morbus Fabry hervorgehoben und betont, dass eine solche Therapie bei Männern mit klassischem Morbus Fabry vor dem Erwachsenenalter in Betracht gezogen werden sollte, auch wenn sie keine Symptome zeigen.

Andere Behandlungen

Menschen mit Morbus Fabry werden wegen Problemen mit ihren Nieren, ihrem Herzen und dem Nervensystem sowie anderen Komplikationen einer durch Morbus Fabry verursachten Gewebeschädigung behandelt.

Es wurde gezeigt, dass ein neueres Medikament namens Galafold (Migalastat) einige Aspekte des Verlaufs der Fabry-Krankheit bei einer Untergruppe von Patienten mit „geeigneten“ Mutationen unterstützt.Das Medikament stabilisiert das körpereigene dysfunktionale Alpha-Gal-A-Enzym und hilft ihm, seinen Weg zum Lysosom zu finden und bei Patienten mit geeigneten Mutationen normaler zu funktionieren. Galafold ist das erste hilfreiche orale Medikament bei manchen Menschen mit Morbus Fabry, und die FDA hat Galafold für geeignete Patienten mit Morbus Fabry zugelassen.  Es gibt einen Test, der feststellt, ob Galafold einem defekten Enzym einer Person helfen kann oder nicht.