Ein Überblick über Adrenoleukodystrophie (ALD)

Adrenoleukodystrophie (ALD) ist eine vererbbare degenerative Erkrankung, bei der die Membran um Nervenzellen, Myelin genannt, zu zerfallen beginnt. Mit fortschreitender Krankheit kann ALD eine Reihe neurologischer Symptome verursachen, darunter Hyperaktivität, Krampfanfälle, Verlust motorischer Fähigkeiten, Sprach- und Hörprobleme, Blindheit und schließlich nicht ansprechende Demenz. ALD wurde 1992 durch den Film „Lorenzos Öl“ weltweit bekannt und wird manchmal auch als „Lorenzos Ölkrankheit“ bezeichnet.

ALD ist eine äußerst seltene genetische Erkrankung, von der weltweit einer von 20.000 bis 50.000 Menschen betroffen ist, vor allem Männer.1Die definitive Diagnose kann mit einem Gentest gestellt werden, der eine als ABCD1 bekannte Mutation auf dem X-Chromosom nachweisen kann. Derselbe Test kann für das pränatale Screening, das Neugeborenen-Screening und das Vorurteilsscreening verwendet werden.

Während das Auftreten der Symptome von der frühen Kindheit bis ins spätere Erwachsenenalter reichen kann, sind jüngere Jungen am stärksten betroffen, wobei der Tod typischerweise ein bis zehn Jahre nach dem ersten Auftreten der Symptome eintritt.

Vererbungsmuster

Die Symptome von ALD können je nach Geschlecht und Lebensphase, in der sie zum ersten Mal auftreten, variieren. ALD ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung, was bedeutet, dass sich die genetische Mutation auf dem X-Chromosom befindet , einem von zwei, die das Geschlecht einer Person bestimmen. Frauen haben zwei X-Chromosomen (XX) und Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom (XY).

Im Allgemeinen sind Männer am stärksten von einer X-chromosomal-rezessiven Störung betroffen, während Frauen im Allgemeinen Träger der Mutation sind. Dafür gibt es mehrere Gründe:

• Wenn ein Paar einen Jungen bekommt, steuert die Mutter das X-Chromosom mit der ABCD1-Mutation bei, während der Vater das Y-Chromosom beisteuert. Da die meisten Mütter ein betroffenes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom haben, besteht bei einem Jungen eine 50/50-Chance, ALD zu erben.
• Wenn das Paar ein Mädchen bekommt, ist es äußerst selten, dass Mutter und Vater beide die ABCD1-Mutation beisteuern. In den meisten Fällen hat das Mädchen ein normales X-Chromosom. In diesem Fall kann sich die Krankheit entwickeln, jedoch weitaus milder verlaufen, da das normale X-Chromosom gegenüber dem X-Chromosom mit der rezessiven ABCD1-Mutation dominiert.1

Ursachen

Eine Mutation des ABCD1-Gens führt zum Abbau eines Proteins, das der Körper zum Abbau von Fettmolekülen benötigt, die als sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) bekannt sind. Die daraus resultierende Ansammlung von VLCFA scheint eine entzündliche Wirkung zu haben und zerstört nach und nach die Myelinscheide der Zellen, aus denen die weiße Substanz des Gehirns besteht . Es beeinträchtigt auch direkt die Funktion der Nebennieren und Hoden, die beide Hormone produzieren.

Warum diese Zellen betroffen sind und andere nicht, ist noch unklar, da die VLCFA-Konzentration im gesamten Körper gleich ist. Darüber hinaus entsprechen hohe VLCFA-Konzentrationen im Blut nicht unbedingt ALD-Symptomen. Tatsächlich haben einige Menschen mit hoher Konzentration mildere Symptome, während Frauen manchmal völlig normale VLCFA-Werte im Blut haben.

Im Allgemeinen weisen jedoch 99 Prozent der Männer mit der ABCD1-Mutation abnormale VLCFA-Konzentrationen auf.2

Symptome

Selbst wenn ein Kind die ABCD1-Mutation erbt, können die Symptome, die bei ihm auftreten können, dramatisch variieren. Letztendlich kann es viele verschiedene Variationen der Mutation (Genotypen) geben, die jeweils einer anderen Ausprägung der Krankheit (Phänotyp) entsprechen.

Obwohl Wissenschaftler diese Unterschiede noch nicht vollständig verstehen, konnten sie die Phänotypen auf der Grundlage gemeinsamer Merkmale bei Männern und Frauen beschreiben, insbesondere dem Erkrankungsalter und dem typischen Krankheitsverlauf.

Männliche ALD-Phänotypen

Etwa 35 Prozent der ALD-Fälle entwickeln sich vor dem 11. Lebensjahr. Während Männer im Alter von 21 bis 37 Jahren eine noch größere Gruppe darstellen (46 Prozent), sind die Manifestationen der Krankheit oft weniger schwerwiegend und schreiten in manchen Fällen möglicherweise nie über ein Jahr hinaus fort bestimmtes Stadium.

Die vier häufigsten männlichen Phänotypen lassen sich grob wie folgt beschreiben:2

• Zerebrale ALD im Kindesalter tritt im Alter zwischen 4 und 8 Jahren auf und geht mit einer Verschlechterung der neurologischen Funktion einher, einschließlich Aufmerksamkeitsdefizitstörung, emotionaler Instabilität, Hyperaktivität und störendem Verhalten, und führt zu Anfällen, Spastik, Inkontinenz, einem Verlust motorischer Fähigkeiten und Blindheit und schließlich zu nicht ansprechender Demenz.
• Die ALD bei Jugendlichen tritt im Alter zwischen 11 und 21 Jahren auf und weist dieselben Symptome auf wie die zerebrale ALD im Kindesalter, entwickelt sich jedoch langsamer.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN) tritt zwischen dem 21. und 37. Lebensjahr auf und ist durch fortschreitende Nervenschmerzen (Neuropathie), beeinträchtigte motorische und sensorische Funktionen sowie sexuelle Dysfunktion gekennzeichnet. Etwa 40 Prozent entwickeln eine zerebrale ALD.
• Bei der adulten ALD handelt es sich um eine Form, die alle Merkmale der zerebralen ALD aufweist, jedoch ohne die vorangehenden AMN-Symptome.

Bei vielen Jungen mit ALD unter 8 Jahren tritt die zerebrale Form der Krankheit nicht auf, sondern sie entwickeln Morbus Addison , eine Erkrankung, bei der die Nebennieren nicht genügend Hormone produzieren, damit der Körper normal funktionieren kann. Die auch als Nebenniereninsuffizienz bezeichneten Symptome sind in der Regel unspezifisch und umfassen Müdigkeit, Übelkeit, eine Verdunkelung der Haut und Schwindel beim Stehen.3

Es gibt einige Personen mit der ABCD1-Mutation, die überhaupt keine ALD-Symptome entwickeln. Es ist schwer zu sagen, wie viele es sind, da ALD normalerweise nur diagnostiziert wird, wenn Symptome auftreten. Nur wenn das Neugeborenen-Screening durchgeführt wird, kann ein Kind identifiziert und verfolgt werden (mehr zu den Tests weiter unten).

ALD-Symptome bei Frauen

ALD-Symptome treten bei Frauen meist erst im Erwachsenenalter auf und sind erheblich milder als bei Männern. Tatsächlich sind die meisten Frauen unter 30 völlig beschwerdefrei. Die einzige Ausnahme ist die Addison-Krankheit, die in jedem Alter auftreten kann, aber nur etwa 1 Prozent der Frauen mit ALD betrifft.4

In der Regel treten die charakteristischen Symptome erst nach dem 40. Lebensjahr auf, die grob in die folgenden Phänotypen eingeteilt werden:

• 55 Prozent der Frauen mit ALD sind von einer leichten Myelopathie betroffen, die abnormale und manchmal unangenehme Empfindungen in den Beinen sowie übertriebene Reflexe verursacht.
• Eine mittelschwere bis schwere Myelopathie , von der 15 Prozent der Frauen betroffen sind, ist durch Symptome einer männlichen AMN gekennzeichnet, wenn auch milder.5
• Zerebrale ALD betrifft nur etwa 2 Prozent der Frauen mit ALD.

Diagnose

ALD kann schwer zu erkennen sein, da die Krankheit so viele Variationen aufweist und häufig mit anderen, häufigeren Erkrankungen verwechselt wird, insbesondere im Frühstadium. Dazu gehören die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Multiple Sklerose (MS), eine weitere Krankheit, die durch Demyelinisierung von Nerven verursacht wird.6

Bei Verdacht auf ALD besteht der erste Schritt darin, die Konzentration von VLCFA in einer Blutprobe zu messen. Dies wird mit einem Test namens Gaschromatographie-Massenspektrometrie durchgeführt, der bestimmte Verbindungen anhand ihrer lichtabsorbierenden Eigenschaften erkennen und messen kann. Wenn die VLCFA-Werte hoch sind, werden Gentests durchgeführt, um das Vorhandensein der ABDC1-Mutation zu bestätigen.

Wenn zerebrale Symptome festgestellt werden, kann eine bildgebende Untersuchung namens Magnetresonanztomographie (MRT) angeordnet werden. Eine MRT, die Magnetfelder und Radiowellen zur Visualisierung von Organen nutzt, ist in der Lage, kleinste Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns zu messen. Die Veränderungen, falls vorhanden, können mit einem System namens Loes-Score gemessen werden, das den Schweregrad von Hirnanomalien auf einer Skala von 0 bis 34 bewertet. Jeder Wert über 14 gilt als schwerwiegend.7

ALD-Screening

Gentests können auch zum Screening schwangerer Frauen und Neugeborener auf die ABCD1-Mutation eingesetzt werden. ALD wurde 2016 in das „Recommended Uniform Screening Panel“ (RUSP) aufgenommen, die Bundesliste genetischer Krankheiten, die für staatliche Neugeborenen-Screening-Tests empfohlen werden.8

Die Herausforderung beim Screening besteht natürlich darin, dass das Vorhandensein der ABCD1-Mutation nicht vorhersagen kann, wie schwerwiegend die Symptome sein könnten, wenn überhaupt. Andererseits kann es dazu beitragen, sicherzustellen, dass die Behandlung sofort erfolgt, wenn Symptome auftreten.

Der Gentest kann auch zum Vorurteilsscreening eingesetzt werden. Wenn in einem solchen Fall eine Frau positiv auf die ABCD1-Mutation getestet wird, was bedeutet, dass eines ihrer X-Chromosomen die ABCD1-Mutation trägt, besteht für das Paar eine 50-prozentige Chance, ein Kind mit einer Form von ALD zu bekommen. Wenn die Mutter positiv getestet wird, kann auch der Vater getestet werden, aber es ist äußerst unwahrscheinlich, dass auch er Träger der ABCD1-Mutation ist, es sei denn, er hat ALD und wurde nicht diagnostiziert.9

Behandlung

Die frühzeitige Identifizierung der ABCD1-Mutation ist für eine wirksame Behandlung von ALD von entscheidender Bedeutung. Von den derzeit verwendeten Behandlungen ist nur eine Blutstammzelltransplantation (auch als hämatopoetische Stammzelltransplantation bekannt) in der Lage, den Myelinverlust zu stoppen, der für die Entwicklung einer zerebralen ALD von zentraler Bedeutung ist.10

Mittlerweile kann eine Hormonersatztherapie zur Behandlung der Addison-Krankheit eingesetzt werden. Lorenzos Öl wiederum , eine diätetische Intervention, bleibt eine äußerst umstrittene Behandlung, für deren Anwendung kaum klinische Beweise vorliegen.

Stammzelltransplantation

Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist ein komplexer Prozess, bei dem ein Kind mit ALD zunächst einer hochdosierten Chemotherapie und möglicherweise einer Bestrahlung ausgesetzt wird, um das Immunsystem zu schwächen, damit es die gespendeten Stammzellen nicht abstößt . Anschließend würden Stammzellen eines passenden Spenders entweder aus Knochenmark oder zirkulierendem Blut entnommen und dem Empfänger transfundiert.

Wenn das Knochenmark beginnt, diese Zellen zu „adoptieren“, beginnt es normalerweise innerhalb von Monaten oder sogar Wochen mit der Produktion der Proteine, die in der Lage sind, die angesammelten VLCFA aufzubrechen.

Während HSCT nachweislich das Leben verlängert und die verheerenderen Aspekte der ALD verhindert, kann die Wirksamkeit der Behandlung variieren. Darüber hinaus ist der Prozess selbst so anspruchsvoll, dass einige Kinder ohne Immunabwehr an einer Infektion sterben, bevor die Behandlung von Nutzen sein kann. Aus diesem Grund wird eine HSCT nur dann durchgeführt, wenn sich Symptome einer zerebralen ALD entwickeln, also bei Jungen oder Männern.

Die erste erfolgreiche Transplantation fand 1990 statt, und seitdem gab es viele weitere. Jungen reagieren besser als Erwachsene und zeigen in der Regel eine deutliche Verbesserung ihres Loes-Scores (eine Bewertung der Schwere von Anomalien im Gehirn, die im MRT festgestellt werden). Obwohl eine Transplantation nicht unbedingt alle Symptome bessert, scheint sie einer weiteren Verschlechterung der neurologischen oder psychiatrischen Funktion vorzubeugen, so eine Studie der University of Minnesota.11

Das Einzige, was HSCT nicht wiederherstellt, ist eine Nebenniereninsuffizienz.

Bei Männern scheint die HSCT die Symptome der ALD eher zu stoppen als umzukehren. Während sich die geistige Funktion in der Regel stabilisiert, verschlechtern sich die motorischen Funktionen trotz Behandlung tendenziell. Darüber hinaus ist laut einer Studie des Krankenhauses Necker-Enfants Malades in Paris das Risiko eines transplantationsbedingten Todes hoch. Von den 14 erwachsenen Männern, die in die Studie einbezogen wurden, starben sechs an den direkten Folgen einer Infektion nach der Transplantation.12

Hormonersatztherapie

Da eine Nebenniereninsuffizienz, auch Morbus Addison genannt, durch eine Stammzelltransplantation nicht rückgängig gemacht werden kann, ist eine Hormonersatztherapie (HRT) erforderlich, um Hormone zu ersetzen, die nicht von den Nebennieren produziert werden.13

Abhängig von der Schwere der Symptome kann dies Folgendes umfassen:

• Orale Kortikosteroid-Medikamente wie Prednison oder Cortef (Hydrocortison), ein- bis dreimal täglich eingenommen
• Orales Florinef (Fludrocortisonacetat), ein- oder zweimal täglich eingenommen

Kortikosteroid-Injektionen können verabreicht werden, wenn Sie die oralen Versionen nicht vertragen. Zu den Nebenwirkungen einer HRT gehören:

• Brechreiz
• Kopfschmerzen
• Schlaflosigkeit
• Stimmungsschwankungen
• Langsame Wundheilung
• Leichte Blutergüsse
• Muskelschwäche
• Menstruationsveränderungen
• Krämpfe
• Bluthochdruck
• Osteoporose
• Glaukom

Lorenzos Öl

Lorenzos Öl war eine Behandlung, die 1985 von Augusto und Michaela Odone als letzter verzweifelter Versuch entwickelt wurde, ihren Sohn Lorenzo zu heilen, der bereits schwere zerebrale Symptome von ALD hatte. Ursprünglich ging man davon aus, dass die Behandlung, bestehend aus Rapsöl und Olivenöl, den Krankheitsverlauf stoppen oder sogar umkehren würde.

Obwohl Lorenzos Öl tatsächlich die VLCFA-Konzentrationen im Blut normalisieren kann, wurde nicht nachgewiesen, dass seine Verwendung den neurologischen Verfall verlangsamt oder die Nebennierenfunktion verbessert. Dies deutet darauf hin, dass VLCFA eine geringere Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielt, sobald sie festgestellt wurde.3

Darüber hinaus gibt es keine Hinweise darauf, dass Lorenzos Öl die Entwicklung von ALD bei Menschen mit der ABCD1-Mutation, die keine Symptome haben, entweder verhindern oder verzögern kann, was noch mehr verdeutlicht, wie viel wir noch über die Krankheit lernen müssen.