Antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) für HIV

Das Akronym cART steht für „Combination Antiretroviral Therapy“. Darunter versteht man die Kombination von Medikamenten, die eingesetzt werden, um HIV-Infektionen unter Kontrolle zu halten.Während kombinierte HIV-Therapien in der Vergangenheit als HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) bezeichnet wurden, hat sich die Terminologie dahingehend weiterentwickelt, dass viele Menschen sie einfach als cART oder ART (antiretrovirale Therapie) bezeichnen.

So verwirrend diese Änderungen auch erscheinen mögen, es geht dabei um mehr als nur Semantik.

Was ist eine antiretrovirale Therapie?

Eine antiretrovirale Kombinationstherapie besteht aus mindestens drei Medikamenten. Sie wirken, indem sie verschiedene Phasen des Lebenszyklus des Virus (auch als Replikationszyklus bezeichnet) blockieren.

Ohne die Möglichkeit, den Zyklus abzuschließen, kann HIV keine neuen Kopien von sich selbst erzeugen und die Anzahl der Viruspartikel sinkt schnell, im Idealfall auf nicht mehr nachweisbare Werte.

Arten von antiretroviralen Medikamenten

Es gibt sieben Hauptklassen antiretroviraler Medikamente, von denen jede auf unterschiedliche Weise in die Replikation eingreift:

• Eintritts-/Anhaftungshemmerverhindern, dass sich HIV an eine Wirtszelle bindet und in diese eindringt.
• Nukleotide Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)blockieren die Transkription einzelsträngiger viraler RNA in doppelsträngige DNA.
• Nichtnukleotide Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)wirken ähnlich wie NRTIs, indem sie das Enzym Reverse Transkriptase blockieren.
• Integrase-Inhibitoren (INIs)verhindern die Integration der viralen DNA-Kodierung in den Zellkern der Wirtszelle.
• Proteaseinhibitoren (PIs)verhindern die Bildung neuer Viruspartikel, indem sie das Enzym Protease blockieren.
• Pharmakokinetische VerstärkerSie beeinträchtigen die Virusreplikation nicht direkt, sondern erhöhen vielmehr die Konzentration antiretroviraler Medikamente im Blut, um sie wirksamer zu machen.
• Kapsidhemmerstören das HIV-Kapsid, eine Proteinhülle, die das genetische Material und die für die Replikation erforderlichen Enzyme von HIV schützt.

Von HAART bis cART

Der Begriff HAART wurde 1996 mit der Einführung der ersten Dreifachtherapien geprägt, die das Virus vollständig kontrollieren und das Fortschreiten der Krankheit verhindern konnten.Es war ein bahnbrechender Moment, der den Begriff „HAART“ sowohl im Bewusstsein der medizinischen Fachwelt als auch der Öffentlichkeit festigte.

Dennoch waren die antiretroviralen Medikamente jener Zeit anfällig für schwere Nebenwirkungen, die manche Menschen als unerträglich empfanden. Andere erforderten komplexe Dosierungspläne mit mehreren Medikamenten, die zu unterschiedlichen Zeiten eingenommen wurden, während andere wiederum schnell eine Medikamentenresistenz entwickeln konnten, was zum Versagen der Behandlung und zum Verlust von Behandlungsmöglichkeiten führte.

Mit der Einführung von Viread (Tenofovirdisoproxilfumarat) im Jahr 2001 und Truvada (Tenofovirdisoproxilfumarat + Emtricitabin) im Jahr 2004 änderte sich das Bild schnell. Diese neuartigen NRTIs könnten eine Vielzahl arzneimittelresistenter Mutationen überwinden, selbst bei Menschen mit ausgeprägter Resistenz und wenigen verbleibenden Behandlungsmöglichkeiten.

Mit der späteren Einführung neuer Medikamentenklassen, einschließlich der Integrasehemmer, die heute in der Erstbehandlung von HIV eingesetzt werden, waren die Menschen nicht mehr mit den gleichen Sorgen wie früher konfrontiert. Kombinationstherapien waren nun langlebiger, hatten weniger schwere Nebenwirkungen und erforderten nur eine Tablette pro Tag.

Zu diesem Zeitpunkt begannen sich viele in der medizinischen Fachwelt zu fragen, ob „hochwirksam“ ein angemessener Spitzname sei, da Menschen mit HIV nun eine normale bis nahezu normale Lebenserwartung genießen könnten und die Zahl schwerer HIV-bedingter Erkrankungen deutlich zurückgegangen sei.

Als Reaktion darauf wurde der Begriff „HAART“ in der medizinischen Literatur um etwa 2010 zunehmend durch „cART“ ersetzt. Die Änderung spiegelte die Tatsache wider, dass die antiretrovirale Kombinationstherapie nun der universelle Behandlungsstandard war und ihre Wirksamkeit nachgewiesen und außer Zweifel stand.

Von CART zu ART

Die Fortschritte in der antiretroviralen Therapie im letzten Jahrzehnt waren geradezu erstaunlich.

Während in der Vergangenheit der Begriff HAART drei Medikamente umfasste und cART aus bis zu vier bestehen konnte – wie zum Beispiel das Kombinationspräparat Stribild mit fester Dosis (Tenofovirdisoproxilfumarat + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat) – haben Wissenschaftler heute die Pharmakokinetik neuerer antiretroviraler Medikamente verbessert, sodass weniger Medikamente oder Dosen erforderlich sind.

Im Jahr 2019 wurde die erste duale HIV-Therapie, Dovato (Dolutegravir + Lamivudin), offiziell von der FDA zugelassen.Dies war eine bedeutende Änderung, da weniger Medikamente normalerweise zu weniger Nebenwirkungen führen.

Etwa zur gleichen Zeit gelang es den Forschern, eine „bessere“ Version von Viread namens Tenofoviralafenamid (TAF) zu entwickeln, die genauso wirksam war, aber das Risiko von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nieren und Knochen drastisch reduzierte.Was folgte, war eine wahre Kavallerie neuer Arzneimittelveröffentlichungen, darunter eine „verbesserte“ Version von Stribild namens Genvoya und vier weitere Kombinationspräparate mit TAF.

Bis 2021 änderten Wissenschaftler die Definition von „cART“ von Medikamenten, die man täglich einnimmt, zu Medikamenten, die möglicherweise nur monatlich eingenommen werden müssen.

Im Januar 2021 hat die FDA Cabenuva (Cabotegravir und Rilpivirin) zugelassen, eine injizierbare antiretrovirale Kombinationstherapie, die monatlich oder alle zwei Monate verabreicht wird, um HIV wirksam zu unterdrücken.

Angesichts der grundlegenden Veränderungen bei den Behandlungsoptionen haben viele Mediziner nicht mehr das Bedürfnis, eine antiretrovirale Therapie zu qualifizieren, und geben selbst die „cART“ zugunsten einer einfacheren „ART“ auf.