Was ist eine JAK2-Mutation?

Der Januskinase 2 (JAK2) Das Gen weist Zellen an, das JAK2-Protein herzustellen, das das Zellwachstum und die Zellteilung stimuliert. Das JAK2-Protein ist besonders wichtig für die Steuerung der Blutzellproduktionhämatopoetisch(blutbildende) Stammzellen.Wenn eine JAK2-Mutation auftritt, kann diese genetische Veränderung zu verschiedenen gesundheitlichen Problemen führen.

Hämatopoetische Stammzellen befinden sich im Knochenmark (dem schwammigen Gewebe innerhalb der Knochen) und haben die Fähigkeit, sich zu neuen Blutzellen zu entwickeln. Zu den Blutzellen gehören rote Blutkörperchen (sauerstofftransportieren), weiße Blutkörperchen (bekämpfen Infektionen) und Blutplättchen (helfen bei der Blutgerinnung, um Blutungen zu stoppen).

WährendJAK2Mutationen sind selten, sie können verschiedene Knochenmarksstörungen verursachen.Diese werden als bekanntmyeloproliferative Neoplasien(MPNs), bei denen das Knochenmark zu viele Blutzellen produziert. Einige Formen entzündlicher Darmerkrankungen (IBD), einschließlich Morbus Crohn, werden ebenfalls mit JAK2-Mutationen in Verbindung gebracht.

Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen von JAK2-Mutationen und die häufigen Störungen, die sie verursachen.

Was verursacht JAK2-Genmutationen?

Am häufigstenJAK2 Eine Mutation, die bei Bluterkrankungen auftritt, wird als bezeichnetJAK2 V617F, benannt nach einer Mutation an einer bestimmten Stelle in der JAK2 Gen.

Anstatt vererbt zu werden,JAK2 V617FMutationen werden erworben und treten zufällig auf. Da sie in Zellen vorkommen, die weder Eizellen noch Spermien produzieren, wird die Mutation nicht an die Kinder einer Person weitergegeben.

Bei der Mutation handelt es sich um eine Punktmutation, die in der DNA eines Gens die normale Aminosäure Valin (V) durch Phenylalanin (F) ersetzt. Dadurch wird das JAK2-Protein ständig „angeschaltet“, was zu einer unkontrollierten Blutzellenproduktion führt.

Prävalenz von JAK2-V617F-Mutationen
Die Prävalenz von JAK2-V617F-Proteinen in der Allgemeinbevölkerung beträgt etwa 0,2 %. Bei Menschen mit Polyzythämie vera (PV) liegen in 96 % der Fälle JAK2-V617F-Mutationen vor.

Erkrankungen im Zusammenhang mit JAK2-Mutationen

JAK2-Mutationen führen zu gesundheitlichen Problemen, einschließlich myeloproliferativer Neoplasien (MPNs), einer Art von Blutkrebs. Viele Menschen mit MPNs haben eine JAK2-Mutation.MPNs treten auf, wenn Blutstammzellen zu viele einer oder mehrerer Arten von Blutzellen produzieren, darunter rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen. Die Auswirkungen dieser Neoplasien (abnormales Zellwachstum) verschlimmern sich langsam, wenn die Anzahl zusätzlicher Blutzellen zunimmt.

MPNs, die häufig mit verbunden sind JAK2 Mutationen umfassenPolyzythämie vera(PV),essentielle Thrombozythämie(ET) undprimäre Myelofibrose(PMF).

Weitere mit JAK2-Mutationen verbundene Erkrankungen sind:

• Morbus Crohn
• Leukämie
• Budd-Chiari-Syndrom

Polyzythämie Vera (PV)

Eine im Laufe des Lebens erworbene JAK2-Mutation kann mit Polyzythämie vera (PV) in Verbindung gebracht werden – einer seltenen Bluterkrankung, bei der das Knochenmark zu viele Blutzellen produziert. Durch die Zunahme der Blutzellen wird Ihr Blut dicker, was zu einer Zunahme von Blutgerinnseln führen kann. Dies kann zu Schlaganfällen oder Gewebe- und Organschäden führen.JAK2 V617F-Mutationen liegen in 96 % der PV-Fälle vor.

Zu den häufigen Symptomen einer PV gehören Müdigkeit oder Schwäche, Kopfschmerzen, Schwindel, Kurzatmigkeit, Sehstörungen, Nasenbluten, Nachtschweiß und mehr. Zu den Behandlungen können Medikamente wie Chemotherapie gehören, um die Anzahl der produzierten Erythrozyten zu kontrollierenAderlass(ein Verfahren, bei dem überschüssiges Blut aus dem Körper entfernt wird).

Essentielle Thrombozythämie (ET)

Während die genaue Ursache der essentiellen Thrombozythämie (ET) unbekannt ist, weisen mehr als die Hälfte aller Menschen mit ET eine JAK2-Genmutation in ihren blutbildenden Zellen auf.ET ist eine Erkrankung, bei der sich im Knochenmark zu viele Blutplättchen produzierende Zellen (Megakaryozyten) befinden. Wie PV ist auch ET eine myeloproliferative Neoplasie.

Zu den mit ET verbundenen Risikofaktoren gehören Geschlecht und Alter. Sie kommt bei Frauen 1,5-mal häufiger vor als bei Männern. Es kommt häufiger bei Menschen über 60 vor, aber ein Fünftel der Menschen mit ET ist unter 40.

Möglicherweise treten bei ET keine Symptome auf, stattdessen wird es bei routinemäßigen Blutuntersuchungen festgestellt. Wenn Symptome auftreten, sind diese auf die Auswirkungen von Blutgerinnseln in kleinen Blutgefäßen oder Blutungen zurückzuführen. Zu den Symptomen können gehören:

• Verwirrung oder Sprachveränderungen
• Schwäche
• Brechreiz
• Brustschmerzen
• Anfälle
• Migräne
• Schwindel
• Kopfschmerzen

Es kann auch zu Komplikationen bei schwerwiegenden Gerinnungsereignissen wie einem Schlaganfall oder Herzinfarkt kommen.

Die Behandlung von ET variiert je nach den Symptomen einer Person. Dazu gehören:

• Niedrig dosiertes Aspirin: Dadurch wird das Risiko einer Blutgerinnselbildung verringert.
• Thrombozytensenkende Medikamente: Droxia oder Hydrea (Hydroxyharnstoff), Agrylin (Anagrelid) oder Interferon-alpha senken die Anzahl der Blutplättchen und verringern so das Risiko von Blutungen oder Gerinnseln.
• Thrombozytenpherese: Dieses Verfahren kann Ihre Thrombozytenzahl nach einem Schlaganfall oder einer Blutgerinnung schnell senken. ThrombozytenphereseDabei geht es darum, Blut über eine intravenöse Leitung zu entnehmen, die Blutplättchen zu trennen und zu entfernen und die restlichen Blutbestandteile über eine andere Leitung zurückzuführen.

Primäre Myelofibrose (PMF)

Etwa die Hälfte aller Menschen mit primärer Myelofibrose (PMF) haben eine JAK2-Genmutation.PMF ist ein seltener Knochenmarkskrebs, der durch die Bildung zu vieler Zellen verursacht wird, die Blutplättchen und Granulozyten (eine Art weiße Blutkörperchen) produzieren. Dies führt zu chronischen Entzündungen und dem Ersatz von Knochenmark durch faseriges (Narben-)Gewebe.

Die Störung entsteht, wenn eine Mutation in der DNA einer einzelnen hämatopoetischen Stammzelle auftritt. Wenn sich mutierte Blutzellen vermehren und teilen, geben sie die Mutation an neue Zellen weiter. Schließlich beeinträchtigen abnormale Zellen die Fähigkeit des Knochenmarks, genügend Blutzellen zu produzieren.

Zu den Risikofaktoren für PMF gehören Alter und Umwelt.Bei der Diagnose sind die Menschen meist über 60 Jahre alt, jüngere Menschen können jedoch davon betroffen sein. Auch die Exposition gegenüber Petrochemikalien wie Benzol und Toluol kann das Risiko einer Erkrankung erhöhen.

Zu den gängigen Behandlungen von PMF gehören JAK-Inhibitoren und allogene Stammzelltransplantation.

AS-Hemmer werden verwendet, um die Aktivität von Genen der JAK-Familie zu reduzieren. Inrebic (Fedratinib) hemmt JAK2 und Jakafi (Ruxolitinib) hemmt teilweise JAK2 und JAK1. Diese Medikamente können auch einige häufige PMF-Symptome lindern, darunter eine vergrößerte Milz, Knochenschmerzen, Nachtschweiß und mehr.

Es wurde jedoch über Nebenwirkungen wie verminderte Blutplättchen oder eine Verschlechterung der Anämie berichtet. Es kann auch zu Blutergüssen, Schwindel oder Kopfschmerzen kommen.

Bei der allogenen Stammzelltransplantation (ASCT) werden defekte Stammzellen durch gesunde Stammzellen eines Spenders ersetzt.Zunächst wird eine Chemotherapie oder Bestrahlung verabreicht, um die abnormalen Stammzellen im Knochenmark des Empfängers abzutöten.

Die neuen Stammzellen werden durch Infusion verabreicht und gelangen über den Blutkreislauf in das Knochenmark, wo sie zu wachsen beginnen und neue Blutzellen produzieren. Dies wird als Transplantation bezeichnet.

Morbus Crohn

Mutationen im JAK2-Gen erhöhen auch das Risiko für Morbus Crohn – eine chronische Erkrankung, die durch eine Entzündung des Verdauungssystems gekennzeichnet ist.Bei Menschen mit Morbus Crohn treten immer wieder Symptome wie Durchfall, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust auf. Die Entzündung kann auch zu Darmverstopfungen und Geschwüren führen.

Morbus Crohn ist eine Form der entzündlichen Darmerkrankung (IBD), die ebenfalls mit JAK2-Mutationen in Verbindung gebracht wird.Medikamente gegen Januskinasen, sogenannte Januskinase-Inhibitoren, wurden für die Behandlung verschiedener Formen von IBD zugelassen, darunter Rinvoq (Upadacitinib) zur Behandlung von Morbus Crohn.

Andere Behandlungen für Morbus Crohn umfassen Medikamente zur Linderung der Symptome, einschließlichAminosalicylateund Kortikosteroide zur Linderung von Entzündungen und Tylenol (Paracetamol) zur Schmerzlinderung. Gesundheitsdienstleister können auch Darmruhe (kein Essen und nur das Trinken bestimmter Flüssigkeiten) und eine Operation empfehlen.

Andere Störungen

Die JAK2-V617F-Mutation kann auch bei Menschen mit anderen Erkrankungen auftreten, darunter Leukämie (Blutkrebs), einige Knochenmarkserkrankungen und das Budd-Chiari-Syndrom – eine seltene Form der Lebererkrankung, die durch Blutgerinnsel in den aus der Leber führenden Venen auftritt.

Die JAK2-V617F-Mutation findet sich bei 26–52 % der Menschen mit klassischem Budd-Chiari-Syndrom. Die häufigsten Ursachen der Erkrankung sind MPNs wie Polyzythämie vera.

MPNs können sich auch zu Leukämie entwickeln – JAK2-Mutationen treten selten bei Menschen mit Leukämie auf, bei denen keine MPNs in der Vorgeschichte aufgetreten sind.