Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen

Zusätzlich zu den oft diskutierten BRCA-Genmutationen gibt es eine erhebliche Anzahl weiterer vererbter Genmutationen, die das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, erhöhen. Tatsächlich geht man davon aus, dass  Mutationen in über 100 Genen zum Risiko beitragen, und es wird erwartet, dass die Zahl der Nicht-BRCA-Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, mit zunehmendem Wissen über die Genetik von Krebs zunehmen wird.1

Zusätzlich zu den BRCA1- und BRCA2-Genmutationen umfassen einige davon Mutationen in ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 und mehr. Schauen wir uns an, wie wichtig diese Nicht-BRCA1/BRCA2-Mutationen bei familiärem Brustkrebs sind und welche Merkmale die häufiger auftretenden Mutationen aufweisen.

 

Erblicher Brustkrebs

Man geht derzeit davon aus, dass 5 bis 10 % der Brustkrebserkrankungen genetisch oder familiär bedingt sind2(obwohl sich diese Zahl ändern kann, wenn wir mehr erfahren), sind jedoch nicht alle dieser Krebsarten auf BRCA-Mutationen zurückzuführen.

Da die Wissenschaft hinter erblich bedingtem Krebs sehr beängstigend, ganz zu schweigen von verwirrend und unvollständig ist, ist es hilfreich, zunächst über die Biologie von Genmutationen zu sprechen und darüber, welche Rolle diese Veränderungen in der DNA bei der Entstehung von Krebs spielen.

Vererbte vs. erworbene Genmutationen

Wenn es um Mutationen geht, ist es wichtig, zwischen vererbten und erworbenen Genmutationen zu unterscheiden.

Erworbene oder somatische Genmutationen haben in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erhalten, da diese Mutationen Veränderungen verursachen, die das Wachstum von Krebs vorantreiben. Gezielte Therapien, Medikamente, die auf bestimmte Signalwege im Zusammenhang mit diesen Veränderungen abzielen, haben die Behandlung einiger Krebsarten wie Lungenkrebs erheblich verbessert.

Erworbene Mutationen sind jedoch nicht von Geburt an vorhanden, sondern werden zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Geburt gebildet, während sich eine Zelle zu einer Krebszelle entwickelt. Diese Mutationen betreffen nur einige Zellen im Körper. Sie werden nicht von einem Elternteil geerbt, sondern „erworben“, da die DNA in den Zellen Schäden durch die Umwelt oder als Ergebnis der normalen Stoffwechselprozesse des Körpers ausgesetzt ist.

Im Gegensatz dazu sind vererbte oder Keimbahnmutationen genetische Veränderungen, mit denen Menschen geboren werden und die von einem oder beiden Elternteilen weitergegeben werden. Diese Mutationen betreffen alle Zellen des Körpers. Es sind diese vererbten Mutationen (und andere genetische Veränderungen), die das Risiko erhöhen können, dass eine Person an Krebs erkrankt, und für den sogenannten erblichen oder familiären Brustkrebs verantwortlich sind.

Wie erhöhen erbliche Genmutationen das Krebsrisiko?

Viele Menschen fragen sich, wie genau ein abnormales Gen oder eine Kombination von Genen zu Brustkrebs führen könnte, und eine kurze Diskussion der Biologie ist hilfreich, um viele der Fragen zu verstehen, beispielsweise warum nicht jeder, der diese Mutationen hat, an Krebs erkrankt.

Unsere DNA ist ein Bauplan oder Code, der zur Herstellung von Proteinen verwendet wird. Wenn die Karte oder der Code falsch ist (z. B. der „Schriftzug“ in einem bestimmten Gen), gibt er die falschen Anweisungen für die Synthese eines Proteins an. Das abnormale Protein kann dann seine normale Aufgabe nicht mehr erfüllen. Nicht alle Genmutationen erhöhen das Krebsrisiko, und tatsächlich ist dies bei den meisten nicht der Fall. Mutationen in Genen, die für das Wachstum und die Teilung von Zellen verantwortlich sind, sogenannte „Treibermutationen“, treiben das Wachstum von Krebserkrankungen an. Es gibt zwei Haupttypen von Genen, die, wenn sie mutiert sind, zu unkontrolliertem Wachstum, bekannt als Krebs, führen können: Onkogene und Tumorsuppressorgene.

Mehrere der Gene, die mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden sind, sind Tumorsuppressorgene . Diese Gene kodieren für Proteine, die dazu dienen, Schäden an der DNA in Zellen zu reparieren (Schäden durch Toxine in der Umwelt oder die normalen Stoffwechselprozesse in Zellen), dazu dienen, Zellen zu eliminieren, die nicht repariert werden können, oder das Wachstum auf andere Weise zu regulieren. Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressorgene.

Viele dieser Gene sind autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass jeder Mensch eine Kopie des Gens von jedem Elternteil erbt und beide Kopien mutiert sein müssen, um das Krebsrisiko zu erhöhen. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass eine Kombination genetischer und umweltbedingter Faktoren (eine erworbene Mutation im anderen Gen) zusammenwirken muss, um zur Krebsentstehung zu führen. Hinzu kommt, dass in der Regel mehrere Mutationen auftreten müssen, damit aus einer Zelle eine Krebszelle wird .

Genpenetration

Nicht alle Genmutationen oder genetischen Veränderungen erhöhen das Brustkrebsrisiko in gleichem Maße, und dies ist ein wichtiger Gedanke für jeden, der über Gentests nachdenkt, insbesondere da viele Menschen von dem sehr hohen Risiko gehört haben, das BRCA-Mutationen mit sich bringen. Die Genpenetranz ist definiert als der Anteil der Menschen mit einer Mutation, bei denen die Erkrankung auftritt (in diesem Fall Brustkrebs).

Epigenetik

Ein weiteres wichtiges Konzept, das für das Verständnis von Genetik und Krebs wichtig ist, obwohl es zu komplex ist, um es hier im Detail zu untersuchen, ist das der Epigenetik. Wir haben gelernt, dass Veränderungen in der DNA, die keine Veränderungen in den Basenpaaren (Nukleotiden) oder den „Buchstaben“, die für ein Protein kodieren, mit sich bringen, möglicherweise genauso wichtig für die Entstehung von Krebs sind. Mit anderen Worten: Anstelle struktureller Veränderungen im Rückgrat der DNA kann es zu molekularen Veränderungen kommen, die die Art und Weise verändern, wie die Nachricht gelesen oder ausgedrückt wird.

 

Nicht-BRCA-Genmutationen

BRCA-Genmutationen sind die bekannteste genetische Anomalie im Zusammenhang mit Brustkrebs. Es ist jedoch klar, dass es Frauen gibt, die aufgrund ihrer Familiengeschichte für Brustkrebs prädisponiert sind und deren Test negativ ist.

Eine Studie aus dem Jahr 2017 ergab, dass BRCA-Mutationen nur 9 bis 29 % der erblich bedingten Brustkrebserkrankungen ausmachten. Selbst als Tests auf weitere 20 bis 40 bekannte Mutationen durchgeführt wurden, wurden jedoch nur 4 bis 11 % der Frauen positiv getestet. Mit anderen Worten: 64 % bis 86 % der Frauen mit Verdacht auf erblichen Brustkrebs wurden negativ auf beide BRCA-Mutationen und 20 bis 40 weitere getestet.

Familiärer Brustkrebs ohne BRCA1/BRCA2

Unser Wissen über Genmutationen, die das Brustkrebsrisiko erhöhen, ist noch unvollständig, aber wir wissen jetzt, dass es mindestens 72 Genmutationen gibt, die mit erblich bedingtem Brustkrebs in Zusammenhang stehen. Es wird angenommen, dass diese Mutationen (und andere noch unentdeckte Mutationen) für 70 bis 90 % der erblich bedingten Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind, bei denen die BRCA-Genmutationen negativ ausfallen.3Zur Beschreibung dieser anderen Mutationen wurde das Akronym BRCAX geprägt, das für nicht-BRCA1- oder BRCA2-bedingten familiären Brustkrebs steht.

Die unten aufgeführten genetischen Anomalien unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit, dem Ausmaß des damit verbundenen Risikos, der Art des Brustkrebses, mit dem sie in Verbindung gebracht werden, und anderen Krebsarten, die mit den Mutationen in Zusammenhang stehen.

Die meisten dieser Brustkrebsarten ähneln in ihren Merkmalen (z. B. Krebstyp, Östrogenrezeptorstatus und HER2-Status) nicht erblichen oder sporadischen Brustkrebsarten, es gibt jedoch Ausnahmen. Beispielsweise sind einige Mutationen stärker mit dreifach negativem Brustkrebs assoziiert, darunter Mutationen in BARD1 ,  BRCA1 ,  BRCA2 ,  PALB2 und  RAD51D .

BRCA (Eine kurze Übersicht zum Vergleich)

Sowohl BRCA-1-Genmutationen als auch BRCA2-Genmutationen sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs und einigen anderen Krebsarten verbunden, obwohl sich die beiden hinsichtlich dieses Risikos etwas unterscheiden.

Darüber hinaus können die mit diesen Mutationen verbundenen Brustkrebserkrankungen unterschiedlich sein. Brustkrebserkrankungen bei Frauen mit BRCA1-Mutationen sind mit größerer Wahrscheinlichkeit dreifach negativ.4Etwa 75 % sind Östrogenrezeptor-negativ, und es ist auch weniger wahrscheinlich, dass sie HER2-positiv sind. Es ist auch wahrscheinlicher, dass sie einen höheren Tumorgrad haben. Im Gegensatz dazu ähneln Brustkrebserkrankungen bei Frauen mit BRCA2-Mutationen den Krebserkrankungen bei Frauen, die keine BRCA-Genmutationsträgerinnen sind.

ATM-Gen (ATM-Serin/Threonin-Kinase)

Das ATM-Gen kodiert für Proteine, die dabei helfen, die Wachstumsrate von Zellen zu kontrollieren. Sie helfen auch bei der Reparatur beschädigter Zellen (Zellen, die DNA-Schäden durch Toxine erlitten haben), indem sie Enzyme aktivieren, die diese Schäden reparieren.

Diejenigen, die zwei Kopien des mutierten Gens haben, leiden an einem ungewöhnlichen autosomal-rezessiven Syndrom, das als Ataxie-Teleangiektasie bekannt ist . Bei der Ataxie-Teleangiektasie erhöhen die defekten Proteine ​​nicht nur das Krebsrisiko, sondern führen auch dazu, dass einige Zellen im Gehirn zu früh absterben, was zu einer fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung führt.

Man geht davon aus, dass Menschen mit dieser Mutation in jungen Jahren anfällig für Brustkrebs und auch für die Entwicklung von beidseitigem Brustkrebs sind.

Eine Brustkrebsvorsorge mittels Brust-MRT wird ab dem 40. Lebensjahr empfohlen, und Frauen möchten möglicherweise eine präventive Mastektomie in Betracht ziehen.5Menschen mit einem mutierten ATM-Gen scheinen auch für Schilddrüsen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs prädisponiert zu sein und reagieren empfindlicher auf Strahlung.

PALB2

Auch Mutationen im PALB2-Gen sind eine wichtige Ursache für erblich bedingten Brustkrebs. Das Gen PALB2 kodiert für ein Protein, das in Verbindung mit dem BRCA2-Protein beschädigte DNA in Zellen repariert. Insgesamt liegt das lebenslange Brustkrebsrisiko mit einer PALB2-Mutation bei bis zu 58 %, kann jedoch je nach Alter variieren. Das Risiko beträgt bei Frauen unter 40 Jahren das 8- bis 9-fache des Durchschnitts, bei Frauen über 60 jedoch etwa das Fünffache.

Menschen, die eine PALB2-Mutation haben und an Brustkrebs erkranken, haben möglicherweise ein höheres Risiko, an der Krankheit zu sterben.

Menschen, die zwei Kopien des mutierten PALB2-Gens erben, leiden an einer Art Fanconi-Anämie, die durch eine sehr geringe Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen und Blutplättchen gekennzeichnet ist.

CHEK2

Das CHEK2-Gen kodiert für ein Protein, das aktiviert wird, wenn die DNA beschädigt wird. Es aktiviert auch andere Gene, die an der Zellreparatur beteiligt sind.

Das lebenslange Risiko für Träger von CHEK2-verkürzenden Mutationen beträgt 20 % für eine Frau ohne betroffenen Verwandten, 28 % für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten zweiten Grades, 34 % für eine Frau mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades und 44 % für eine Frau, bei der sowohl ein Verwandter ersten als auch zweiten Grades betroffen ist.6

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen erhöht das Gen außerdem das Risiko für Darmkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom.

CDH1

Mutationen in CDH1 verursachen eine Erkrankung, die als erbliches Magenkrebssyndrom bekannt ist.

Das Gen kodiert für ein Protein (Epithel-Cadherin), das dabei hilft, dass Zellen aneinander haften (einer der  Unterschiede zwischen Krebszellen und normalen Zellen besteht darin, dass Krebszellen diese Adhäsionschemikalien fehlen, die sie zum Anhaften bringen). Krebserkrankungen bei Menschen, die diese Mutation erben, neigen eher zur Metastasierung.

PTEN

Mutationen im PTEN-Gen gehören zu den häufigsten Mutationen des Tumorsuppressorgens. Das Gen kodiert für Proteine, die das Zellwachstum regulieren und auch dabei helfen, dass die Zellen zusammenhalten.

Mutationen im Gen scheinen das Risiko zu erhöhen, dass sich Krebszellen von einem Tumor lösen und Metastasen bilden. PTEN ist mit einem Syndrom namens PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom sowie dem Cowden-Syndrom verbunden.7

Die Mutationen sind auch mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs (und gutartige Uterusmyome), Schilddrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Melanom und Prostatakrebs verbunden.

Zu den nicht krebsbedingten Symptomen gehören ein großer Kopf (Makrozephalie) und die Tendenz zur Bildung gutartiger Tumoren, sogenannter Hamartome .

STK11

Mutationen in STK11 stehen im Zusammenhang mit einer genetischen Erkrankung, die als Peutz-Jegher-Syndrom bekannt ist. STK11 ist ein Tumorsuppressorgen, das am Zellwachstum beteiligt ist.

Zu den nicht krebsbedingten Erkrankungen, die mit der Mutation einhergehen, gehören gutartige Polypen im Verdauungstrakt und im Harnsystem, Sommersprossen im Gesicht und im Mundinneren und mehr. Ein Brustkrebs-Screening wird häufig für Frauen ab 20 empfohlen, oft mit MRT mit oder ohne Mammographie.

TP53

Das TP53-Gen kodiert für Proteine, die das Wachstum abnormaler Zellen stoppen.

Erbliche Mutationen kommen seltener vor und gehen mit Erkrankungen einher, die als Li-Fraumeni-Syndrom oder Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom bekannt sind (das ein geringeres Krebsrisiko birgt). Die Mehrheit der Menschen, die die Mutation erben, erkrankt im Alter von 60 Jahren an Krebs und ist neben Brustkrebs anfällig für Knochenkrebs, Nebennierenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Gehirntumoren, Leukämie und mehr.8Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen mit der Mutation mehr als einen primären Krebs entwickeln.

Es wird angenommen, dass vererbte Mutationen im p53-Gen für etwa 1 % der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich sind. Mit der Mutation assoziierte Brustkrebserkrankungen sind häufig HER2-positiv und weisen einen hohen Tumorgrad auf.

Lynch-Syndrom

Das Lynch-Syndrom oder erbliche nicht-polypöse Darmkrebs ist mit Mutationen in mehreren verschiedenen Genen verbunden, darunter PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 und EPCAM.

Zusätzlich zu Brustkrebs bergen diese Mutationen ein hohes Risiko für Krebserkrankungen des Dickdarms, der Eierstöcke, der Gebärmutter, des Magens, der Leber, der Gallenblase, des Dünndarms, der Niere und des Gehirns.

Andere Mutationen

Es gibt mehrere andere Genmutationen, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden sind, und es wird erwartet, dass in naher Zukunft weitere entdeckt werden. Einige davon umfassen:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

 

Brustkrebs und Gentests

Derzeit sind Tests für BRCA-Genmutationen sowie die Mutationen ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B und TP53 verfügbar, wobei dieser Bereich voraussichtlich erweitert wird dramatisch in naher Zukunft.

Die Verfügbarkeit dieser Tests wirft jedoch viele Fragen auf. Wer könnte beispielsweise an erblich bedingtem Brustkrebs leiden und wer sollte getestet werden? Was sollten Sie tun, wenn Sie positiv auf eines dieser Gene getestet werden?

Idealerweise sollten alle Tests nur unter Anleitung und Hilfe eines genetischen Beraters durchgeführt werden . Dafür gibt es zwei Gründe.

Erstens kann es niederschmetternd sein, wenn man erfährt, dass man Träger einer Mutation ist, die das Risiko erhöht. Der Rat einer Person, die sich mit der empfohlenen Behandlung und dem empfohlenen Screening auskennt, ist von unschätzbarem Wert.

Wie bereits erwähnt, bergen einige Mutationen ein hohes Risiko, andere ein viel geringeres Risiko. Einige Mutationen könnten früher im Leben von größerer Bedeutung sein (z. B. im Alter von 20 Jahren), während andere möglicherweise kein frühzeitiges Screening erfordern. Ein genetischer Berater kann Ihnen helfen, herauszufinden, was derzeit im Hinblick auf das Screening auf Ihre spezielle Mutation empfohlen wird, und dabei alle anderen Risikofaktoren zu berücksichtigen, die Sie möglicherweise haben.

Der andere Grund, warum die genetische Beratung so wichtig ist, besteht darin, dass Sie möglicherweise ein erhebliches Risiko haben, an Brustkrebs zu erkranken, selbst wenn Ihre Tests negativ sind. Es gibt noch viel zu lernen, und ein genetischer Berater kann Ihnen dabei helfen, Ihre Familiengeschichte zu untersuchen, um festzustellen, ob trotz negativer Tests ein hohes Risiko besteht, und das Screening entsprechend zu planen.

 

Unterstützung bei erblich bedingtem Brustkrebs

So wie Menschen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, Unterstützung brauchen, brauchen auch diejenigen, die Gene in sich tragen, die das Risiko erhöhen, Unterstützung. Glücklicherweise gibt es Organisationen, die sich gezielt darauf konzentrieren, Menschen in dieser Situation zu unterstützen.

Eine Organisation, FORCE , ein Akronym für „Facing Our Risk of Cancer Empowered“, bietet eine Hotline, ein Message Board und Informationen für diejenigen, die an erblich bedingtem Krebs leiden.

Andere Organisationen und Unterstützungsgemeinschaften stehen zur Verfügung, um Menschen bei der Bewältigung der Entscheidungen im Zusammenhang mit der Diagnose erblich bedingter Brustkrebs zu helfen.

Der Begriff „ Previvor “ wurde von FORCE geprägt, um Menschen zu beschreiben, die eine Veranlagung für Brustkrebs überleben. Wenn dies die Situation ist, mit der Sie konfrontiert sind, sind Sie nicht allein, und mit dem Hashtag #previvor können Sie viele andere auf Twitter und anderen sozialen Medien finden.

Ein Wort von Verywell

Es kann überwältigend sein, etwas über die vielen verschiedenen Genmutationen zu erfahren, die das Brustkrebsrisiko über BRCA-Mutationen hinaus erhöhen, aber diese „anderen“ Mutationen sind von erheblicher Bedeutung, wenn man bedenkt, dass BRCA-Mutationen eine relative Minderheit der familiären Brustkrebserkrankungen ausmachen. Gleichzeitig steckt die Wissenschaft, die sich mit erblich bedingtem Brustkrebs beschäftigt, noch in den Kinderschuhen und es gibt noch viel zu lernen. Wenn Sie befürchten, dass Sie eine Mutation haben könnten oder dies bereits festgestellt haben, ist es hilfreich, so viel wie möglich zu erfahren. Organisationen für erblich bedingte Krebserkrankungen wie FORCE können Ihnen nicht nur weitere Informationen liefern, sondern Ihnen auch dabei helfen, Kontakte zu anderen zu knüpfen, die mit ähnlichen Fragen und Bedenken vor einer Reise stehen.