In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler erhebliche Fortschritte beim Verständnis der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) erzielt . Mittlerweile ist bekannt, dass die Genetik eine wichtige Rolle beim Risiko und der Entstehung von AMD spielt. Man geht davon aus, dass etwa 50 % der Fälle vererbt werden und über Familienlinien weitergegeben werden. 1ren für Makuladegeneration
Heutzutage ist bekannt, dass eine Reihe spezifischer Gene mit AMD in Zusammenhang stehen. Diese Erkenntnisse helfen Wissenschaftlern nicht nur, den Krankheitsmechanismus besser zu verstehen, sondern öffnen auch die Tür zur Entwicklung präziser Medikamente , die eines Tages zur Vorbeugung oder Behandlung von AMD beitragen könnten.
Inhaltsverzeichnis
Eigenschaften von AMD
Die altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Ursache für Blindheit in der entwickelten Welt und betrifft etwa 5 % der Weltbevölkerung, darunter schätzungsweise 11 Millionen Amerikaner. Typischerweise entwickelt es sich nach dem 60. Lebensjahr. 2
AMD äußert sich durch allmähliche Veränderungen der Pigmentierung der Netzhaut und die Entwicklung von Fettablagerungen ( Drusen ) in der zentralen Netzhaut, der sogenannten Makula . Ein zentraler Sehverlust kann als Folge der fortschreitenden Verschlechterung der Netzhaut (geografische Atrophie) und/oder der Blutung oder Ausscheidung von Flüssigkeit aus der Gefäßschicht tief in der Netzhaut, der sogenannten Aderhaut, auftreten .
Es gibt zahlreiche Risikofaktoren für AMD, von denen viele umweltbedingt oder gesundheitsbedingt sind. Dazu gehören: 3
- Älteres Alter
- Rauchen
- Bluthochdruck
- Hoher Cholesterinspiegel
- Fettleibigkeit
- Herzkreislauferkrankung
- Weitsichtigkeit
- Übermäßige Sonneneinstrahlung
- Vorgeschichte von starkem Alkoholkonsum
- Weiblich sein
Andere Risikofaktoren für AMD hängen eindeutig mit der Genetik einer Person zusammen. Dazu gehören eine helle Augenfarbe – etwas, das Sie von Ihren Eltern geerbt haben – und eine familiäre Vorgeschichte der Krankheit.
Genetische Muster
Wissenschaftler wissen seit vielen Jahren, dass die Genetik eine Rolle bei der Entstehung von AMD spielt. In Familien durchgeführte Untersuchungen haben gezeigt, dass sich das Krankheitsrisiko bei einem Verwandten ersten Grades mit AMD, etwa einem Elternteil oder Geschwister, im Vergleich zu Familien ohne AMD in der Vorgeschichte verdoppelt (23,7 % gegenüber 11,6 %). 1
Laut einer wegweisenden Studie der Harvard School of Public Health liegt das AMD-Risiko bei Zwillingen bei beiden Geschwistern zwischen 46 und 71 %. Es überrascht nicht, dass eineiige (eineiige) Zwillinge aufgrund ihrer gemeinsamen Genetik häufiger an AMD erkrankten als zweieiige (zweieiige) Zwillinge . 4
Muster lassen sich auch bei Menschen verschiedener Rassen beobachten. Während AMD seit langem als eine Krankheit gilt, die eher Weiße als Schwarze betrifft, deuten neuere Untersuchungen darauf hin, dass der Zusammenhang bei anderen Rassen oder ethnischen Gruppen nicht so eindeutig ist.
Laut einer im American Journal of Ophthalmology veröffentlichten Analyse aus dem Jahr 2011 haben Latinos ein höheres Risiko für nicht-exsudative AMD ( trockene AMD ) als Weiße, aber ein geringeres Risiko für exsudative AMD ( feuchte AMD ), ein fortgeschritteneres Stadium der Erkrankung, das mit tiefgreifender AMD einhergeht zentraler Sehverlust und Blindheit. 5
Das gleiche Muster ist bei Amerikanern asiatischer Abstammung zu beobachten, bei denen die Wahrscheinlichkeit, an AMD zu erkranken, höher ist als bei Weißen, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer schweren Erkrankung jedoch geringer ist.
Wie die Abstammung diese Dynamik beeinflusst, ist noch unbekannt, aber Wissenschaftler haben begonnen, Fortschritte beim Verständnis zu machen, wie bestimmte spezifische Gene dazu beitragen.
Genvarianten im Zusammenhang mit AMD
Das Aufkommen genomweiter Assoziationsstudien in den 1990er Jahren ermöglichte es Wissenschaftlern, häufige und seltene genetische Varianten zu identifizieren, die mit bestimmten Merkmalen und genetischen Krankheiten verbunden sind. Interessanterweise war AMD eine der ersten Erkrankungen, bei denen durch Genomforschung eine spezifische ursächliche Variante gefunden wurde. 1
CFH-Gen
Wissenschaftler, die die genetischen Ursachen von AMD erforschten, machten 2005 mit der Identifizierung einer spezifischen Variante des sogenannten CFH- Gens ihre erste große Entdeckung. Es wurde gezeigt , dass die als Y402H-Risiko-Allel bezeichnete Variante das AMD-Risiko um fast das Fünffache erhöht, wenn ein Elternteil das Gen beisteuert. Wenn beide Elternteile das Gen beisteuern, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer AMD um mehr als das Siebenfache. 6
Das CFH- Gen befindet sich auf Chromosom 1, dem größten menschlichen Chromosom , und liefert dem Körper Anweisungen zur Herstellung eines Proteins, das als Komplementfaktor H (CFH) bekannt ist. Dieses Protein reguliert einen Teil des Immunsystems , das sogenannte Komplementsystem, das Immunzellen dabei hilft, fremde Eindringlinge (wie Bakterien und Viren) zu zerstören, Entzündungen auszulösen und Ablagerungen aus dem Körper zu entfernen.
Wissenschaftler sind sich immer noch nicht sicher, wie das Y402H-Risiko-Allel Netzhautschäden verursacht, es wird jedoch vermutet, dass eine lokale Störung des Komplementsystems schädliche Auswirkungen auf die Augen hat.
Obwohl CHF hauptsächlich von der Leber produziert wird, produziert auch die Netzhaut CHF. Wenn CHF in normalen Mengen produziert wird, hilft es den Netzhautzellen, sich zu regenerieren und gesund zu bleiben, da abgestorbene Zellen kontinuierlich entfernt werden (ein Prozess, der als Efferozytose bekannt ist). Wenn die CHF-Werte niedrig sind, ist dieser Prozess beeinträchtigt und könnte erklären, warum sich Fettablagerungen in der Makula von Menschen mit AMD ansammeln können. 1
Das Y402H-Risiko-Allel ist auch mit einer seltenen Erkrankung namens C3-Glomerulonephritis verbunden , bei der das Versäumnis von CHF, Ablagerungen aus den Filtern der Niere zu entfernen, zu einer schweren Beeinträchtigung und Schädigung der Nieren führen kann. Drusen sind ebenfalls häufige Merkmale einer C3-Glomerulonephritis. 7
Andere mögliche Varianten
Auch wenn das Y402H-Risiko-Allel der stärkste genetische Risikofaktor für AMD ist, bedeutet das Vorhandensein der Variante nicht unbedingt, dass Sie an AMD erkranken. Tatsächlich glauben viele Wissenschaftler, dass für das Auftreten von AMD mehrere Risikoallele erforderlich sein könnten (dies wird als additiver genetischer Effekt bezeichnet). 8
Wenn ja, könnte dies erklären, warum manche Menschen nur an trockener AMD erkranken, während andere sich zu feuchter AMD entwickeln. Die Kombination von Risikoallelen und anderen Risikofaktoren (wie Rauchen und Bluthochdruck) kann letztendlich darüber entscheiden, ob und in welchem Ausmaß Sie an AMD erkranken.
Zu den weiteren Genen, die mit AMD in Zusammenhang stehen, gehören die Gene ARMS2 und HTRA1 . beide befinden sich auf Chromosom 10. Andere seltene Varianten betreffen die VEGF- und KCTD- Gene. Wie diese Varianten zur Entstehung von AMD beitragen, ist noch unbekannt.
Der Weg nach vorn
Da die Liste der AMD-assoziierten genetischen Varianten wächst, wächst auch das Interesse an der Entwicklung prädiktiver Risikomodelle, anhand derer Gentests für AMD entwickelt werden können. Zwar gibt es Gentests für CHF, ARMS2 und HTRA1, ihre Fähigkeit, genau vorherzusagen, wer an AMD erkranken wird und wer nicht, ist jedoch bestenfalls begrenzt. Darüber hinaus ändert die Identifizierung dieser Varianten kaum oder gar nichts an der Art und Weise, wie AMD behandelt wird.
Wenn Wissenschaftler eines Tages herausfinden können, wie die genetischen Varianten tatsächlich AMD verursachen, können sie möglicherweise Präzisionsmedikamente entwickeln, mit denen die Krankheit verhindert oder behandelt werden kann. Wir haben dies in der Vergangenheit gesehen, als BRCA- Tests zur Vorhersage der genetischen Veranlagung einer Frau für Brustkrebs eingesetzt wurden und zur Entwicklung von Präzisionsmedikamenten wie Lynparza (Olaparib) führten , die direkt auf BRCA- Mutationen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs abzielen . 10
Es ist durchaus denkbar, dass eines Tages ähnliche Therapien entwickelt werden, die in der Lage sind, durch fehlerhafte Genmutationen verursachte Anomalien im Komplementsystem zu korrigieren.
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