Können hohe Ammoniakwerte dauerhafte Hirnschäden verursachen?

Ammoniak wird als wichtiger Faktor bei der Entstehung einer hepatischen Enzephalopathie beschrieben. Es ist ein toxisches Nebenprodukt des mikrobiellen Stoffwechsels von Proteinen und stickstoffhaltigen Substanzen im Darm. Etwa 80 % des Ammoniaks werden aus dem Dickdarm durch Pfortaderblut ausgeschieden, was als „erster Durchgang“ aus dem Darm bezeichnet wird. Sobald es die Leber erreicht, startet es zusammen mit der endogenen stickstoffhaltigen Verbindung den Harnstoffzyklus. Das Endprodukt ist die Bildung von Harnstoff, der mit dem Urin ausgeschieden wird. Ein kleiner Teil des Ammoniaks wird in Muskeln, Gehirn, Herz und Nieren verstoffwechselt. Im erkrankten Zustand wird weniger Ammoniak zu Harnstoff verstoffwechselt und mehr davon gelangt zu den Astrozyten im Gehirn. Das Gehirn hat keinen Harnstoffzyklus, sondern verstoffwechselt Ammoniak zu Glutamin durch Glutaminsynthase, ein Enzym, das nur in Astrozyten vorkommt.

Ammoniak verursacht eine Schwellung der Astrozyten und ein Hirnödem durch die Produktion von Glutamin, einer osmotisch aktiven Substanz.

Patienten mit hepatischer Enzephalopathie haben eine erhöhte Diffusion von Ammoniak in das Gehirn. In fortgeschrittenen Stadien beeinträchtigt Ammoniak sowohl Astrozyten als auch Neuronen. In Astrozyten eliminieren die Enzyme erfolgreich Ammoniak im Gehirn. Aber in Neuronen macht das Fehlen von Enzymen wehrlos. Neuronen sind leicht anfällig für erhöhte Ammoniakkonzentrationen und erleiden daher wahrscheinlich ammoniakbedingte Schäden.

Neuroinflammation, oxidativer Stress, Anomalien des GABA-ergen oder Benzodiazepin-Signalwegs, Mangan-Neurotoxizität, Gehirn-Energetik-Störungen, Unterbrechung der Neurotransmission und Anomalien des Blutflusses im Gehirn werden als an der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie aufgrund von durch Ammoniak verursachter Neuronenschädigung beteiligt angesehen. Aber Patienten mit dieser Erkrankung werden mit einer Kombinationstherapie behandelt und hatten eine vollständige Umkehrung der hepatischen Enzephalopathie.

Es wurde gezeigt, dass Glutamin eine Schlüsselrolle bei der durch Ammoniak induzierten Gehirntoxizität spielt. Es ist seit langem anerkannt, dass die Umwandlung von Glutamat in Glutamin, katalysiert durch Glutaminsynthetase, ein zytoplasmatisches Enzym, das größtenteils in Astrozyten im Gehirn lokalisiert ist, den Hauptweg der Entgiftung von zerebralem Ammoniak darstellt.

Astrozyten nehmen ein Drittel des Volumens der Großhirnrinde ein. Ihre Fußfortsätze umgeben die Gehirnkapillaren, wo sie zur Funktion der Blut-Hirn-Schranke beitragen. Ammoniak durchquert dann die Blut-Hirn-Batterie und wird von Astrozyten metabolisiert, um Glutamin aus Glutamat über Glutaminsynthetase zu synthetisieren. Glutamin erhöht den osmotischen Druck innerhalb der Astrozyten, was zu morphologischen Fehlbildungen ähnlich denen bei der Alzheimer-Krankheit Typ II führt. Die Astrozytenschwellung stimuliert die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die die Astrozytenschwellung weiter erhöht.

In einigen Studien wurde nachgewiesen, dass Hyperammoniak nur dann eine hepatische Enzephalopathie induziert, wenn ein systemisches Entzündungsreaktionssyndrom vorliegt. Es ist allgemein anerkannt, dass Sepsis in der Lage ist, eine hepatische Enzephalopathie bei Patienten mit Zirrhose durch einen veränderten Stickstoffstoffwechsel und auch durch die Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren auszulösen. In einer anderen Studie wird vermutet, dass bei Patienten mit akutem Leberversagen das Vorhandensein eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms zu einem schlechteren neurologischen Ergebnis führte. Die kanonische Studie zeigte auch die klare Rolle der systemischen Entzündung bei Patienten mit fortgeschrittener hepatischer Enzephalopathie, die auch mit der Sterblichkeit korrelierte.

Neuronen sind leicht anfällig für erhöhte Ammoniakkonzentrationen und erleiden daher wahrscheinlich ammoniakbedingte Schäden als Astrozyten. Neuroinflammation, oxidativer Stress, Anomalien des GABA-ergen oder Benzodiazepin-Signalwegs, Mangan-Neurotoxizität, Störungen der Gehirnenergie, Unterbrechung der Neurotransmission und Anomalien des Blutflusses im Gehirn sind Folgen von durch Ammoniak verursachten Neuronenschäden.

Ammoniak induziert das Anschwellen der Astrozyten, was wiederum die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies stimuliert, die das Anschwellen der Astrozyten weiter erhöhen. Diese Faktoren werden jedoch mit einer Kombinationstherapie behandelt und können die hepatische Enzephalopathie vollständig rückgängig machen.