Inhibitory PCSK9 są obiecujące, ale potrzebujemy znacznie więcej informacji
Kiedy wprowadzono je po raz pierwszy w 2015 r., nowa klasa leków przeciwcholesterolowych – inhibitory PCSK9 – wywołała wiele szumu w prasie, a nawet w środowisku kardiologicznym. Wykazano, że pierwsze zatwierdzone przez FDA inhibitory PCSK9 – Repatha (ewolukumab) i Praluent (alirokumab) – są niezwykle skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu LDL („złego” cholesterolu), a wielu ekspertów było optymistami, że leki te okażą się świetną alternatywą dla osób, które miały trudności z przyjmowaniem statyn lub nie chciały ich przyjmować .
Od tego czasu (jak to często bywa w przypadku nowych, szeroko reklamowanych leków) ten początkowy entuzjazm został ostudzony przez doświadczenie, a klinicyści rozwinęli bardziej realistyczne oczekiwania wobec inhibitorów PCSK9.
Dwa duże badania kliniczne wykazały obecnie ostateczne korzyści zarówno ze stosowania leku Repatha (ewolokumab), jak i Praluent (alirocumab) w ograniczaniu poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W odpowiedzi na obawy dotyczące cen producenci leków również obniżyli ceny tych leków i rozszerzyli programy rabatowe, czyniąc je bardziej przystępnymi cenowo.
Jak działają inhibitory PCSK9?
Inhibitory PCSK9 to przeciwciała monoklonalne , które wiążą się i hamują enzym regulujący cholesterol zwany „konwertazą proproteinową subtylizyną/keksyną 9” (PCSK9). Zaburzając działanie enzymu PCSK9, leki tej klasy mogą znacznie obniżyć poziom cholesterolu LDL w krążeniu. Działa to w ten sposób:
Powierzchnia komórek wątroby zawiera receptory LDL, które wiążą krążące cząsteczki LDL (zawierające cholesterol LDL ) i usuwają je z krwi. Zarówno cząsteczki LDL, jak i receptory LDL są następnie przenoszone do komórek wątroby, gdzie cząsteczki LDL są rozbijane. Receptory LDL następnie powracają na powierzchnię komórek wątroby, gdzie mogą „uwięzić” więcej cząstek LDL.
PCSK9 jest białkiem regulatorowym, które wiąże się również z receptorami LDL w komórkach wątroby. Receptory LDL związane przez PCSK9 nie są zawracane z powrotem na powierzchnię komórki, ale zamiast tego są rozkładane wewnątrz komórki.
Dlatego PCSK9 ogranicza zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu. Hamując PCSK9, te nowe leki skutecznie poprawiają zdolność wątroby do usuwania cholesterolu LDL z krążenia i obniżania jego poziomu we krwi.
Kiedy do leczenia dużymi dawkami statyn dodawany jest inhibitor PCSK9, poziom cholesterolu LDL rutynowo spada poniżej 50 mg/dl, a często do 25 mg/dl lub mniej.
Inhibitory PCSK9
Kiedy na początku XXI wieku odkryto białko regulatorowe PCSK9, naukowcy natychmiast zauważyli, że hamowanie tego białka powinno skutkować znacznym obniżeniem poziomu cholesterolu LDL. Firmy farmaceutyczne natychmiast rozpoczęły wyścig w celu opracowania inhibitorów PCSK9.
Imponujące jest, że te skoncentrowane wysiłki tak szybko doprowadziły do opracowania i zatwierdzenia skutecznych inhibitorów PCSK9. Obydwa dostępne leki – Repatha firmy Amgen i Praluent firmy Sanofi i Regeneron – są przeciwciałami monoklonalnymi. Zaletą przeciwciała monoklonalnego jest to, że jest ono zaprojektowane tak, aby oddziaływać wyłącznie na białko docelowe (w tym przypadku PCSK9) i, przynajmniej teoretycznie, nigdzie indziej.
Obydwa dostępne leki należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (podobnie jak w przypadku insulinoterapii) i podaje się je raz lub dwa razy w miesiącu.
Badania kliniczne z inhibitorami PCSK9
Przeprowadzono wczesne badania kliniczne ewolukumabu (badania OSLER) i alirokumabu (badania ODYSSEY), mające na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji tych nowych leków.
W badaniach tych ponad 4500 pacjentów, których poziom cholesterolu okazał się trudny do leczenia, otrzymało jeden lub drugi z tych leków. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wraz ze statyną lub samą statynę . Należy zauważyć, że żaden pacjent nie był leczony wyłącznie inhibitorem PCSK9. Wszyscy uczestnicy badania otrzymywali statyny.
Wyniki wszystkich tych badań były podobne – cholesterol LDL obniżył się u pacjentów otrzymujących inhibitor PCSK9 o około 60% w porównaniu z grupami kontrolnymi leczonymi samą statyną. Te wczesne badania nie były specjalnie zaprojektowane do pomiaru poprawy wyników sercowo-naczyniowych, ale zaobserwowane wyniki u osób losowo przydzielonych do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9 wyglądały obiecująco.
Pod koniec 2016 roku badanie GLAGOV wykazało, że u 968 osób z chorobą wieńcową (CAD) , które losowo przydzielono do leczenia ewolokumabem w skojarzeniu ze statyną lub samą statyną, u osób otrzymujących ewolokumab zaobserwowano (średnio) zmniejszenie objętości krwi o 1%. blaszek miażdżycowych – całkiem korzystny wynik.
Pierwsze duże badanie mające na celu ocenę wyników klinicznych inhibitora PCSK9, badanie FOURIER, opublikowano na początku 2017 r. Do tego dużego badania włączono ponad 27 000 osób z chorobą wieńcową i ponownie przydzielono je losowo do grupy otrzymującej ewolokumab w skojarzeniu ze statyną w porównaniu do samej statyny. Po średnim czasie obserwacji wynoszącym 22 miesiące wyniki kliniczne w grupie ewolokumabu uległy istotnej poprawie ze statystycznego punktu widzenia, choć tylko w umiarkowanym stopniu. W szczególności ryzyko zawału serca zmniejszyło się o 1,5%, ryzyko konieczności inwazyjnej terapii medycznej również o 1,5%, a ryzyko udaru mózgu o 0,4%. Częstość zgonów nie uległa istotnemu zmniejszeniu. Chociaż jest prawdopodobne, że wielkość korzyści klinicznych będzie się zwiększać wraz z dłuższymi okresami obserwacji, udokumentowanie tego faktu zajmie jeszcze kilka lat.
W listopadzie 2018 r. opublikowano wyniki badań ODYSSEY-OUTCOMES dotyczących alirokumabu: badacze ostatecznie ustalili, że ryzyko nawrotu zdarzeń sercowo-naczyniowych było niższe wśród osób otrzymujących alirokumab w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. 1
Skutki uboczne z inhibitorami PCSK9
W badaniach klinicznych z inhibitorami PCSK9 u większości pacjentów występowały przynajmniej niektóre działania niepożądane — głównie reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, ale wśród działań niepożądanych znajdowały się także bóle mięśni (podobne do skutków ubocznych stosowania statyn na mięśnie ) i problemy neurokognitywne (w szczególności amnezja i zaburzenia pamięci). We wstępnych badaniach ten ostatni efekt uboczny zaobserwowano u około 1 procent pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej inhibitor PCSK9.
Częstość występowania problemów poznawczych , choć niska, wzbudziła pewne sygnały ostrzegawcze. W badaniu dodatkowym badania FOURIER nie stwierdzono znaczących różnic w funkcjach poznawczych pomiędzy osobami otrzymującymi ewolokumab w skojarzeniu ze statyną w porównaniu z osobami otrzymującymi samą statynę. Pozostaje jednak pytanie, czy utrzymywanie bardzo niskiego poziomu cholesterolu przez dłuższy czas może zwiększyć ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych, niezależnie od stosowanych leków. Ponownie, aby lepiej zrozumieć tę ważną kwestię, potrzebne są długoterminowe działania następcze.
Inhibitory PCSK9 z perspektywy
Inhibitory PCSK9 mogą rzeczywiście okazać się poważnym przełomem w leczeniu cholesterolu i zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak pomimo całego entuzjazmu wyrażanego przez wielu kardiologów, na razie powinniśmy spojrzeć na sprawę z właściwej perspektywy.
Po pierwsze , choć wydaje się, że wyniki leczenia sercowo-naczyniowego po zastosowaniu tych nowych leków uległy znacznej poprawie (w stosunkowo krótkoterminowych badaniach), skala dotychczasowej poprawy nie jest zbyt duża. Niezbędna będzie długoterminowa obserwacja, aby naprawdę zobaczyć, jakie korzyści przynoszą te leki, a w szczególności, czy ostatecznie zapewnią długoterminowe korzyści w zakresie śmiertelności.
Po drugie , podobnie jak wszystkie nowoczesne „leki designerskie” (leki dostosowane do określonego celu molekularnego), inhibitory PCSK9 są nadal drogie. Ich stosowanie, przynajmniej w pierwszych latach, prawie na pewno będzie ograniczone do osób z grupy bardzo wysokiego ryzyka, których ryzyka nie można znacząco zmniejszyć za pomocą statyn – np. osób z rodzinną hipercholesterolemią .
Po trzecie , choć mówi się o tych lekach jako o substytucie terapii statynami, powinniśmy uważnie zauważyć, że w dotychczasowych badaniach klinicznych stosowano je jako dodatek do statyn, a nie zamiast statyn. Tak naprawdę nie mamy danych klinicznych, które pozwalałyby nam stwierdzić, czy mogą one okazać się skutecznymi substytutami statyn .
Po czwarte , chociaż profil bezpieczeństwa leków PCSK9 wygląda jak dotąd obiecująco, pozostają otwarte pytania; w szczególności, czy utrzymywanie bardzo niskiego poziomu cholesterolu na dłuższy okres czasu może, przynajmniej częściowo, przynieść efekt przeciwny do zamierzonego, szczególnie w odniesieniu do funkcji poznawczych.
Słowo od Verywella
Inhibitory PCSK9 to nowa klasa leków obniżających poziom cholesterolu, które są bardzo skuteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu, przynajmniej w połączeniu ze statynami. Okazały się bardzo pomocne u osób z trudnym do leczenia cholesterolem, a dzięki najnowszym badaniom klinicznym nie ma już niepewności co do tego, jak dobrze i w jakim stopniu poprawiają wyniki kliniczne.
1 Źródło
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R i in. Alirokumab i wyniki sercowo-naczyniowe po ostrym zespole wieńcowym . New England Journal of Medicine. 29 listopada 2018 r.;379(22):2097-107. doi:10.1056/NEJMoa1801174