Nadciśnienie płucne grupy II spowodowane chorobą lewego serca (PH-LHD) jest najczęstszą chorobą u pacjentów z nadciśnieniem płucnym na całym świecie. W szczególności wada zastawkowa serca (VHD) jest główną przyczyną tego typu PH. Choroby zastawki mitralnej i aortalnej nasilają postęp PH i aktywują kaskadę przebudowy naczyń żylnych i małych tętnic, nieodwracalne tętnicze nadciśnienie płucne i dysfunkcję prawej komory. Badania nad terapią PH–LHD prowadzone w ciągu ostatniej dekady były szeroko zakrojone. Większość kandydatów na lek skupiała się na rozszerzeniu naczyń płucnych, funkcjonowaniu śródbłonka i przebudowie naczyń. Lek będący inhibitorem 5-fosfodiesterazy (PDE5) jest skuteczny w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, ale jego wyniki są nieistotne w tej dziedzinie. Sildenafil i inne inhibitory PDE5 są często stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi w celu złagodzenia tego stanu. Opracowano ją jako skuteczny kandydat na doustny lek terapeutyczny pierwszego rzutu u pacjentów z objawowym TNP, którzy nie mają wskazań do leczenia prostacykliną podawaną dożylnie.
Jak skuteczny jest sildenafil w leczeniu nadciśnienia płucnego grupy 2?
Związek sildenafilu został opracowany w 1986 roku przez grupę Pfizer w celu leczenia nadciśnienia. Badany związek jest selektywny i wykazał silne działanie antagonistyczne wobec PDF-5 (fosfodiesterazy typu 5), powodując rozszerzenie naczyń i hamowanie płytek krwi. Okazuje się, że jest to skuteczna alternatywa dla innych leków stosowanych w leczeniu dławicy piersiowej i PH. Zwykle jest przepisywany jako lek doustny i nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. Jest lekiem dobrze tolerowanym, nie wymaga ciągłego monitorowania. Sildenafil występuje w dużych stężeniach w tętnicach płucnych i ciałach jamistych i znacząco bierze udział w działaniu antyproliferacyjnym. Nie powiązano go z poważnymi działaniami niepożądanymi w żadnym z podtypów PH, dla którego był badany.
Mechanizm sildenafilu
Sildenafil zapobiega rozkładowi cGMP i pośrednio zwiększa jego poziom. cGMP powoduje rozszerzenie naczyń, co z kolei powoduje zmniejszenie ciśnienia, co wynika głównie z modulacji aktywności kanałów jonowych przez cGMP. Leki rozszerzające naczynia krwionośne (sildenafil) zwiększają przepływ krwi (poprawiają hemodynamikę), a także zapobiegają przebudowie poprzez modulację NO i cGMP proliferacji i apoptozy mięśni gładkich. Jedno z badań wykazało, że syldenafil hamuje syntezę DNA i proliferację komórek wywołaną płytkopochodnym czynnikiem wzrostu (PDGF) oraz hamuje proliferację komórek wywołaną niedotlenieniem. Rozkład syldenafilu zachodzi głównie przez enzym wątrobowy cytochrom P450. Pacjenci w podeszłym wieku z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 i marskością wątroby mają zmniejszony klirens syldenafilu. Podczas testów wysiłkowych szczytowe zużycie tlenu było wyższe w grupie leczonej syldenafilem niż w grupie placebo.
Zastosowanie kliniczne
Dostępny jest niewielki przypadek raportu dotyczącego bezpieczeństwa i skuteczności sildenafilu. Jednakże stosowanie tego leku wśród pacjentów z nadciśnieniem płucnym znacznie wzrosło. Przyszłe duże, dobrze zaprojektowane badania mają kluczowe znaczenie dla ukierunkowania lekarzy na leczenie niezbadanych populacji, które mogłyby odnieść korzyść ze stosowania syldenafilu.
Terapia skojarzona
Treprostinil (podskórnie) w połączeniu z sildenafilem (doustnie) poprawił stan pacjentów z przewlekłym PH. Czas ćwiczeń na bieżni i wynik zmęczenia w postaci duszności były lepsze, a odpowiedź wśród pacjentów była pozytywna. W innym badaniu uczestniczyli pacjenci z idiopatycznym TNP, CREST (wapnica, objaw Raynauda, dysfunkcja przełyku, sklerodaktylia, teleangiektazje), wrodzoną wadą naczyniową i przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową leczeni wziewnym tlenkiem azotu (NO), a następnie wziewnym iloprostem z syldenafilem. W przypadku skojarzonej terapii iloprostem i sildenafilem efekt był wyraźniejszy i trwalszy, a odpowiedź wazodylatacyjna była większa. Beraprost w połączeniu z sildenafilem powodował silniejsze złagodzenie choroby i dłuższy efekt leczenia.
W licznych opisach przypadków nadciśnienia tętniczego o różnych przyczynach sildenafil wydaje się obiecujący jako przydatna terapia. Takie jak płucna choroba zakrzepowo-zatorowa, PH związane ze zwłóknieniem płuc, niewydolność serca, operacje kardiochirurgiczne i przeszczep serca, pacjenci pediatryczni z TNP, nadciśnieniem wrotno-płucnym, PAH związanym z hemolizą i PAH związanym z HIV. W ciągu ostatnich dwudziestu lat sildenafil poczynił ogromny postęp w leczeniu pacjentów z PH, co doprowadziło do znacznej poprawy zachorowalności i śmiertelności. Jednakże niektóre badania wskazują, że leczenie doustnym syldenafilem w dawce 40 mg trzy razy na dobę przez 6 miesięcy u pacjentów z przetrwałym PH po skutecznej korekcji LHD-PH spowodowanej VHD wiąże się z niekorzystnymi wynikami klinicznymi w porównaniu z placebo.
Przeczytaj także:
- Czy istnieje lekarstwo na nadciśnienie płucne?
- Jakie jest rokowanie w przypadku nadciśnienia płucnego?
- Wytyczne dotyczące leczenia nadciśnienia płucnego
- Jaki jest lek z wyboru w leczeniu nadciśnienia płucnego?
- Jakie są dostępne nowsze leki na nadciśnienie płucne?
- Dlaczego Viagrę stosuje się w leczeniu nadciśnienia płucnego?