Czy zwyrodnienie plamki żółtej jest dziedziczne?

W ostatnich dziesięcioleciach naukowcy poczynili znaczne postępy w zrozumieniu zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD) . Obecnie wiadomo, że genetyka odgrywa główną rolę w ryzyku i wystąpieniu AMD, przy czym uważa się, że około 50% przypadków jest dziedziczonych i przekazywanych w liniach rodzinnych.1

Obecnie wiadomo, że z AMD wiąże się wiele specyficznych genów. Odkrycia te nie tylko pomagają naukowcom lepiej zrozumieć mechanizm choroby, ale otwierają drzwi do opracowania precyzyjnych leków , które pewnego dnia mogą pomóc w zapobieganiu lub leczeniu AMD.

Charakterystyka AMD

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem jest najczęstszą przyczyną ślepoty w krajach rozwiniętych i dotyka około 5% światowej populacji, w tym około 11 milionów Amerykanów. Zwykle rozwija się po 60. roku życia.2

AMD objawia się stopniowymi zmianami w pigmentacji siatkówki i rozwojem złogów tłuszczowych ( druz ) w środkowej siatkówce, zwanej plamką żółtą . Utrata widzenia centralnego może wystąpić w wyniku postępującego pogarszania się siatkówki (atrofia geograficzna) i/lub krwawienia lub wydalania płynu z warstwy naczyniowej znajdującej się głęboko w siatkówce, zwanej naczyniówką .

Istnieje wiele czynników ryzyka AMD, z których wiele ma podłoże środowiskowe lub zdrowotne. Obejmują one:3

• Starszy wiek
• Palenie
• Wysokie ciśnienie krwi
• Wysoki cholesterol
• Otyłość
• Choroba sercowo-naczyniowa
• Dalekowzroczność
• Nadmierna ekspozycja na słońce
• Historia intensywnego spożywania alkoholu
• Bycie kobietą

Wzorce genetyczne

Naukowcy wiedzą od wielu lat, że genetyka odgrywa rolę w rozwoju AMD. Badania przeprowadzone wśród rodzin wykazały, że posiadanie krewnego pierwszego stopnia chorego na AMD, np. rodzica lub rodzeństwa, podwaja ryzyko zachorowania na tę chorobę w porównaniu z rodzinami, w których nie występowała AMD (odpowiednio 23,7% w porównaniu z 11,6%).1

Według przełomowego badania przeprowadzonego przez Harvard School of Public Health u bliźniąt ryzyko AMD u obojga rodzeństwa waha się od 46% do 71%. Nic dziwnego, że u bliźniąt jednojajowych (identycznych) ryzyko wystąpienia AMD było większe ze względu na wspólną genetykę niż u bliźniąt dwuzygotycznych (braterskich) .4

Wzorce są także widoczne wśród ludzi różnych ras. Chociaż AMD od dawna uważa się za chorobę, która częściej dotyka rasy białej niż czarnej, ostatnie badania sugerują, że powiązanie z innymi grupami rasowymi lub etnicznymi nie jest tak proste.

Według analizy z 2011 roku opublikowanej w American Journal of Ophtalmology, Latynosi są w grupie wyższego ryzyka niewysiękowego AMD ( suchego AMD ) niż biali, ale mniejsze ryzyko wysiękowego AMD ( wysiękowego AMD ), czyli bardziej zaawansowanego stadium choroby związanego z głębokimi utrata widzenia centralnego i ślepota.5

Ten sam schemat zaobserwowano w przypadku Amerykanów pochodzenia azjatyckiego, u których ryzyko wystąpienia AMD jest większe niż u osób rasy białej, ale ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby jest mniejsze.

Nie wiadomo jeszcze, w jaki sposób pochodzenie wpływa na tę dynamikę, ale naukowcy zaczęli robić postępy w zrozumieniu, w jaki sposób przyczyniają się do tego określone geny.

Warianty genów powiązane z AMD

Pojawienie się w latach 90. XX wieku badań asocjacyjnych obejmujących cały genom umożliwiło naukowcom identyfikację powszechnych i rzadkich wariantów genetycznych powiązanych z określonymi cechami i chorobami genetycznymi. Co ciekawe, AMD była jedną z pierwszych chorób, w przypadku których w badaniach genomicznych odkryto specyficzny wariant przyczynowy.1

Gen CFH

Naukowcy badający genetyczne przyczyny AMD dokonali pierwszego ważnego odkrycia w 2005 roku, identyfikując specyficzny wariant tzw. genu CFH . Wykazano , że wariant, określany jako allel ryzyka Y402H , zwiększa ryzyko AMD prawie pięciokrotnie, jeśli jeden z rodziców ma gen. Jeśli oboje rodzice przekazują gen, prawdopodobieństwo AMD wzrasta ponad siedmiokrotnie.6

Gen CFH znajduje się na chromosomie 1, największym ludzkim chromosomie , i dostarcza organizmowi instrukcji dotyczących wytwarzania białka zwanego czynnikiem dopełniacza H (CFH). Białko to reguluje część układu odpornościowego , zwaną układem dopełniacza, która pomaga komórkom odpornościowym niszczyć obcych najeźdźców (takich jak bakterie i wirusy), wywoływać stany zapalne i usuwać zanieczyszczenia z organizmu.

Chociaż CHF jest wytwarzany głównie przez wątrobę, siatkówka również wytwarza trochę CHF. Wytwarzany na normalnym poziomie CHF pomaga komórkom siatkówki regenerować się i zachować zdrowie dzięki ciągłemu usuwaniu martwych komórek (proces znany jako eferocytoza). Kiedy poziom CHF jest niski, proces ten jest upośledzony i może pomóc wyjaśnić, dlaczego złogi tłuszczowe mogą gromadzić się w plamce żółtej osób z AMD.1

Allel ryzyka Y402H jest również powiązany z rzadką chorobą zwaną kłębuszkowym zapaleniem nerek C3 , w której zaburzenie CHF w usuwaniu zanieczyszczeń z filtrów nerkowych może powodować poważne upośledzenie i uszkodzenie nerek. Druzy są również częstą cechą kłębuszkowego zapalenia nerek C3.7

Inne możliwe warianty

Chociaż allel ryzyka Y402H jest najsilniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka AMD, posiadanie tego wariantu nie musi koniecznie oznaczać, że zachorujesz na AMD. Wielu naukowców uważa, że ​​do wystąpienia AMD może być potrzebnych wiele alleli ryzyka (co określa się mianem addytywnego efektu genetycznego).8

Jeśli tak, może to wyjaśniać, dlaczego u niektórych osób występuje wyłącznie sucha postać AMD, podczas gdy u innych rozwija się wysiękowa postać AMD. Połączenie alleli ryzyka i innych czynników ryzyka (takich jak palenie i wysokie ciśnienie krwi) może ostatecznie określić, czy zachorujesz na AMD i w jakim stopniu.

Droga naprzód

W miarę powiększania się listy wariantów genetycznych związanych z AMD wzrasta również zainteresowanie opracowaniem predykcyjnych modeli ryzyka, na podstawie których można będzie opracować testy genetyczne na AMD. Chociaż istnieją testy genetyczne na CHF, ARMS2 i HTRA1, ich zdolność do dokładnego przewidywania, kto zachoruje, a kto nie zachoruje na AMD, jest w najlepszym wypadku ograniczona. Co więcej, identyfikacja tych wariantów tak naprawdę niewiele, jeśli w ogóle, zmienia sposób leczenia AMD.

Jeśli naukowcom pewnego dnia uda się odkryć, w jaki sposób warianty genetyczne faktycznie powodują AMD, być może uda im się opracować precyzyjne leki, które będą w stanie zapobiegać tej chorobie lub ją leczyć. Widzieliśmy to w przeszłości, gdy testy BRCA stosowane do przewidywania genetycznej predyspozycji kobiety do raka piersi doprowadziły do ​​opracowania precyzyjnych leków, takich jak Lynparza (olaparib) , które bezpośrednio celują w mutacje BRCA u kobiet chorych na raka piersi z przerzutami .10

Jest całkowicie możliwe, że pewnego dnia zostaną opracowane podobne terapie, które będą w stanie korygować nieprawidłowości w układzie dopełniacza spowodowane błędnymi mutacjami genów.