Benzodiazepiny (Valium, Xanax, Klonopin, Ativan): zastosowanie terapeutyczne, skutki uboczne

• Valium (diazepam)
• Xanax (Alprazolam)
• Klonopin (klonazepam)
• Ativan (Lorazepam)

• Wynaleziony przez dr. Leo Sternbach dla firmy La Roche, New Jercy, USA w 1963 roku.
• Diazepam był drugą benzodiazepiną wynalezioną po chlordiazepoksydzie (Librium) w 1960 roku przez DR. Leona Sternbacha.
• Był to najpopularniejszy lek przepisywany przez psychiatrę, anestezjologa i lekarza rodzinnego.

• Wygląd fizyczny – Stałe białe lub żółte kryształy.
• Temperatura topnienia – od 131,5 do 134,5 stopnia C.
• Zapach – bezwonny.
• Smak – lekko gorzki smak.
• Rozpuszczalność – 1 do 16 alkoholu etylowego, 1 do 2 chloroformu, 1 do 39 eteru i praktycznie nierozpuszczalny w wodzie.
• pH – diazepamu jest obojętne (pH = 7).
• Okres ważności – pięć lat dla tabletek doustnych i trzy lata dla roztworów dożylnych/im.
• Przechowywanie – przechowywać w temperaturze pokojowej (15–30 ^° C). Roztwór do wstrzykiwań pozajelitowych należy chronić przed światłem i zapobiegać zamarzaniu. Postacie doustne należy przechowywać w szczelnych pojemnikach i chronić przed światłem.

• Benzodiazepina wiąże się z receptorem GABA-a i wzmacnia hamujące działanie GABA. Sprzężenie neuroprzekaźnika GABA z receptorem otwiera kanał chlorkowy, który hamuje postęp impulsu. Hamowanie postępu jest spotęgowane przez wiązanie benzodiazepin z receptorem GABA-a.
• Diazepam nie ma wpływu na poziom GABA i nie ma wpływu na aktywność dekarboksylazy glutaminianowej, ale ma niewielki wpływ na aktywność transaminazy kwasu gamma-aminomasłowego.
• Działanie przeciwlękowe diazepamu wynika z bezpośredniego działania hamującego na obszary układu limbicznego, wzgórza i podwzgórza. Działanie przeciwlękowe jest wtórne do zwiększenia aktywności GABA. Leki benzodiazepinowe, w tym diazepam, nasilają procesy hamujące w korze mózgowej.
• Diazepam hamuje uwalnianie acetylocholiny w synapsie hipokampa myszy. Może to odgrywać rolę w wyjaśnieniu przeciwdrgawkowych właściwości diazepamu. Właściwości przeciwdrgawkowe diazepamu i innych benzodiazepin mogą wynikać częściowo lub całkowicie z wiązania się z zależnymi od napięcia kanałami sodowymi, a nie z wiązania receptorów GABA-a. Benzodiazepiny spowalniają regenerację kanałów sodowych po inaktywacji, dlatego powtarzalna stymulacja ośrodków korowych i podkorowych nie wywołuje aktywności epileptycznej.
• Właściwości zwiotczające mięśnie diazepamu wynikają z hamowania szlaków polisynaptycznych w rogu brzusznym rdzenia kręgowego.

• Diazepam podlega metabolizmowi oksydacyjnemu poprzez demetylację, hydroksylację i glukoronidację w wątrobie przez układ enzymatyczny cytochromu P 450.
• Diazepam nie zwiększa ani nie zmniejsza aktywności enzymów wątrobowych i nie zmienia metabolizmu innych związków.
• Leki wpływające na szlaki lub sprzęganie cytochromu P450 w wątrobie mogą zmieniać tempo metabolizmu diazepamu.

• Benzodiazepina ma kilka farmakologicznie aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity wywołują podobne działanie farmakologiczne jak macierzysta benzodiazepina.
• Większość leku jest metabolizowana do nieaktywnych lub aktywnych metabolitów, a bardzo mała ilość diazepamu jest wydalana w postaci niezmienionej.
• Głównym aktywnym metabolitem jest demetylodiazepam (znany również jako nordiazepam).
• Inne aktywne metabolity to temazepam i oksazepam.
• Metabolity te są sprzęgane z glukoronidem i wydalane głównie z moczem.
• Ze względu na te aktywne metabolity wartości samego diazepamu w surowicy nie są przydatne w przewidywaniu działania leku.
• Diazepam ma dwufazowy okres półtrwania wynoszący około jednego do trzech dni i od dwóch do siedmiu dni w przypadku aktywnego metabolitu desmetylodiazepamu.

Hamowanie cyklicznych enzymów 450 przez następujące leki wydłuża metabolizm benzodiazepin.

• Cemetydyna
• Omeprazol
• Tiklopidyna
• Topiramina
• Ketokonzol
• Disulfiram
• Fluoksetyna
• Kwas walproinowy
• Doustnych środków antykoncepcyjnych

Stymulacja enzymów wątrobowych poprzez przyjmowanie leków prowadzi do szybkiego metabolizmu diazepamu. Zwiększenie tempa metabolizmu powoduje zmniejszenie stężenia leku i efektu terapeutycznego.

• Ryfampicyna
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Deksametazon

Po podaniu doustnym szybko się wchłania przez błonę śluzową jelit i charakteryzuje się stosunkowo szybkim początkiem działania.

• Wchłanianie ulega dalszemu zwiększeniu, jeśli pacjent otrzymuje leczenie cyzaprydem (propulsydem). Cyzapryd powoduje zwiększenie wchłaniania benzodiazepiny przez błonę śluzową. Stężenie benzodiazepiny we krwi szybko wzrasta do poziomu terapeutycznego.
• Domięśniowe wstrzyknięcie diazepamu powoduje nieregularne lub niepełne wchłanianie diazepamu.

• Po podaniu doustnym biodostępność wynosi 100%.
• Podanie doodbytnicze zwiększa biodostępność do 90%.

Szybkość wiązania benzodiazepiny z białkami osocza jest bardzo duża. 96 do 99% wchłoniętej benzodiazepiny wiąże się z białkami osocza. Zatem tylko 1 do 4% wchłoniętego diazepamu we krwi jest dostępne dla celów terapeutycznych (leczniczych).

Szczytowy poziom w osoczu określa, jak szybko lek wywoła pożądane efekty terapeutyczne. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu inną drogą jest następujące:

• Od 30 do 90 minut po podaniu doustnym.
• Od 20 do 60 minut po podaniu domięśniowym.
• Od 10 do 45 minut po podaniu doodbytniczym.

• Okres półtrwania diazepamu w dystrybucji wynosi od 2 do 13 minut.
• Diazepam jest wysoce rozpuszczalny w tłuszczach i po podaniu jest szeroko dystrybuowany w całym organizmie.
• Po wchłonięciu diazepam ulega redystrybucji do mięśni i tkanki tłuszczowej.
• Ciągła dzienna dawka terapeutyczna diazepamu szybko osiągnie wysokie stężenie w organizmie. Całkowita akumulacja benzodiazepiny w tkankach znacznie przekracza rzeczywistą dawkę na dany dzień.

Z łatwością przenika zarówno przez barierę krew-mózg, jak i łożysko. Bariera krew-mózg kontroluje przepływ diazepamu do mózgu i rdzenia kręgowego.

• Eliminacja benzodiazepin jest szybsza w kwaśnym moczu. PH moczu staje się kwaśne z powodu wydalania niektórych składników odżywczych, metabolitów i leków.
• Pokarm alkalizujący mocz może prowadzić do wolniejszego wchłaniania i eliminacji diazepamu, zwiększając w ten sposób stężenie i aktywność benzodiazepin w osoczu.
• U osób w podeszłym wieku tempo wydalania jest zmniejszone. U osób w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji diazepamu, a także jego aktywnego metabolitu desmetylodiazepamu, znacznie się wydłuża, co może skutkować wydłużeniem działania, a także kumulacją leku podczas wielokrotnego podawania.

• Tabletki – 5 mg i 10 mg
• IV i IM – 1 mg, 2 mg, 5 mg

• Doustnie – 15 do 30 minut.
• Dożylnie – 2 do 3 minut.
• Domięśniowo – 15–30 minut.
• Doodbytniczo – 10 do 25 minut.
• Inhalacja – 5 do 10 minut.

Benzodiazepinę należy przepisywać ostrożnie w następujących grupach wiekowych:

• Osoby starsze
• Ciąża
• Karmienie piersią

• Hipowentylacja
• Zaburzenie układu oddechowego
• Ataksja
• Jaskra
• Niewydolność wątroby – zapalenie wątroby, marskość wątroby
• Niedobory nerek – dializa
• Bezdech senny
• Depresja
• Psychoza
• Śpiączka
• Miastenia gravis
• Niedociśnienie

• Środki uspokajające
• Przeciwhistaminowy
• Opioidy
• Alkohol
• Uliczne narkotyki
• Leki zwiotczające mięśnie
• Antydepresanty
• Leki przeciwdrgawkowe
• Leki przeciwpsychotyczne

• Teofilina- hamuje działanie diazepamu.
• Lewodopa- benzodiazepina antagonizuje działanie lewodopy na receptory dopaminowe (antagonista).
• Stężenie digoksyny zmienia się ze względu na działanie benzodiazepiny wiążące białka.
• Interakcje leków – inhibitor MAO i ranitydyna
• Kofeina- antagonizuje działanie diazepamu
• Palenie (tytoń) – wzmaga wydalanie, a działanie zależne od dawki jest osłabione

• Przeciwlękowe – przepisywane na stany lękowe, ataki paniki, pobudzenie.
• Nasenny – przepisywany na bezsenność.
• Środek zwiotczający mięśnie – przepisywany na skurcze mięśni.
• Spastyczny niedowład mięśniowy – przepisywany w przypadku następujących chorób układu mięśniowo-szkieletowego:
  1. Paraplegia
  2. Porażenie czterokończynowe
  3. Udar
  4. Stwardnienie rozsiane
  5. Uraz rdzenia kręgowego
• Leki przeciwpadaczkowe – przepisywane w leczeniu napadów padaczkowych
• Przepisany na następujące choroby:
  1. Syndrom niespokojnych nóg
  2. Odstawienie alkoholu
  3. choroba Meniere’a
  4. Wclampsia z napadami
  5. Zawrót głowy
• Sedacja — przepisana przez anestezjologa w celu uspokojenia podczas operacji, określana również jako MAC (monitorowana opieka anestezjologiczna).

• Amnezja następcza (rozszerzona do przodu) (utrata pamięci) – pacjent może nie pamiętać wydarzeń lub doświadczeń w ciągu krótkiego okresu po zażyciu leku.
• Sedacje – Benzodiazepina powoduje uspokojenie i senność.
• Skutki paradoksalne – Benzodiazepina przepisana na napady padaczkowe powoduje podniecenie, wściekłość i nasilenie napadów
• Depresja – długotrwałe leczenie benzodiazepiną powoduje depresję.
• Tolerancja i uzależnienie. Częste i długotrwałe leczenie benzodiazepiną powoduje zwiększenie tolerancji i uzależnienie od benzodiazepiny.
• Odstawienie – Nagłe (nagłe) odstawienie benzodiazepiny powoduje poważne objawy odstawienia, które mogą zagrażać życiu.

Odstawienie benzodiazepiny po krótkotrwałym stosowaniu nie powoduje żadnych skutków ubocznych. Jeśli jednak po długotrwałym stosowaniu benzodiazepiny zostanie odstawiona, skutki uboczne mogą mieć nasilenie od łagodnego do ciężkiego. Przyczyna objawów odstawienia jest następująca:

• Wydłużony ½ życia – ½ życia wynosi 70 dni, zatem pozostałości leku pozostają w organizmie przez dłuższy czas.
• Powrót do zdrowia po objawach odstawienia bez aktywnego leczenia trwa około 4 do 6 miesięcy.

Anafilaksja (nadwrażliwość lub ciężka uogólniona reakcja alergiczna) – po leczeniu benzodiazepiną rzadko obserwuje się anafilaksję. Objawy anafilaksji są następujące:

• Reakcje skórne – swędzenie, zaczerwienienie lub bladość skóry.
• Uczucie ciepła.
• Skurcz oskrzeli – świszczący oddech i trudności w oddychaniu.
• Palpitacja
• Szybkie bicie serca
• Ciężkie niedociśnienie
• Wymioty
• Zawroty głowy i omdlenia.
• Obrzęk naczynioruchowy

• Wysypka na skórze
• Pokrzywka (pokrzywka)
• Swędzący
• Gorączka
• Obrzęk twarzy
• Duszność
• Świąd
• Pokrzywka

• Amnezja następcza
• Opanowanie
• Ataksja
• Deficyt poznawczy
• Niedociśnienie
• Niewydolność oddechowa
• Zawroty głowy
• Tachykardia odruchowa
• Napad
• Podniecenie
• Tendencja samobójcza

• • Benzodiazepiny są lekami potencjalnie uzależniającymi.
  • Uzależnienie psychiczne lub fizyczne może rozwinąć się w ciągu kilku tygodni lub miesięcy od przepisania leku.
  • Uzależnienie psychiczne to uzależnienie, a uzależnienie fizyczne to pseudouzależnienie.
  • Pseudouzależnienie rozwija się, gdy dawka terapeutyczna nie daje takich samych korzyści klinicznych jak wcześniej. Aby osiągnąć ten sam efekt kliniczny, pacjent potrzebuje wyższej dawki i częstotliwości. Pacjent jest uzależniony od leków. Oporność lub tolerancja na leki spowodują zwiększoną potrzebę dawkowania i częstotliwości. Pacjentowi zabraknie leków, jeśli lekarz prowadzący nie zapewni mu odpowiedniej ilości i dawki benzodiazepiny.
  • Pacjent będzie uważany za narkomana, ponieważ często brakuje mu leków.

• • • Potrzebujesz więcej tabletek lub leku o większej mocy niż wcześniej przepisana dawka.
    • Kontynuuj przyjmowanie leków na chorobę, która jest uważana za wyleczoną lub nieobecną.
    • Obniżenie dawki powoduje objawy odstawienne i niemożność odstawienia.
    • Pragnienie kolejnej dawki.
    • Częste wizyty w gabinecie lekarskim.
    • Często brakuje leków.
    • Lekarz kupuje receptę.
    • Przyjmowanie innych środków uspokajających lub opioidów w celu przezwyciężenia objawów odstawienia lub głodu benzodiazepinowego.
    • Częste wizyty u lekarza z powodu bezsenności i lęku nie ustępują pomimo wyższych dawek.

• • • Ta sama dawka benzodiazepiny nie jest już tak skuteczna jak dawniej.
    • Potrzebujesz wyższego stężenia i dawki, aby osiągnąć ten sam efekt terapeutyczny.

• • • Rozłączenie miejsc receptorowych.
    • Zmiany w ekspresji genów.
    • Regulacja w dół miejsc receptorowych.
    • Odczulanie miejsc receptorowych na działanie GABA.

U nielicznych pacjentów leczonych krótkoterminowo po odstawieniu benzodiazepiny obserwuje się łagodne objawy odstawienne. U pacjentów leczonych benzodiazepiną przez dłuższy czas, po nagłym jej przerwaniu, obserwuje się ciężkie objawy odstawienia. Zespół odstawienia może być krótki lub długotrwały, jak opisano poniżej:

• • • Krótki okres – od 1 do 4 dni. Objawy to niepokój i bezsenność.
    • Okres pośredni – trwa od 10 do 14 dni.
    • Okres wydłużony – może trwać do 6 miesięcy.
    • Dominującym objawem jest niepokój we wszystkich 3 okresach odstawienia.

• • • Bezsenność – zaburzenia snu
    • Drażliwość
    • Lęk i ataki paniki
    • Drżenie rąk
    • Wyzysk
    • Trudności w koncentracji
    • Suche wymioty
    • Nudności, wymioty i ból brzucha
    • Utrata wagi
    • Kołatanie serca
    • Ból głowy
    • Ból i sztywność mięśni

• • • Senność i zawroty głowy
    • Zamieszanie psychiczne
    • Niskie ciśnienie krwi
    • Zawroty głowy
    • Brak refleksu
    • Zaburzona równowaga
    • Upośledzona koordynacja
    • Śpiączka

Przedawkowanie alkoholu, opiatów i (lub) innych środków uspokajających może być śmiertelne.

• • • Płyn dożylny i nawodnienie
    • Diuretyki
    • Leczenie objawowe
    • Zarządzanie drogami oddechowymi
    • Stabilizowany układ sercowo-naczyniowy
    • węgiel aktywowany, płukanie żołądka,
    • Wymioty
    • Dializa

Pacjentka kontynuuje przyjmowanie benzodiazepiny w czasie ciąży ze względu na uzależnienie i konieczność kontynuacji leczenia. Leczenie benzodiazepiną jest konieczne u nielicznych pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie, którzy są oporni na wszystkie inne leki przeciwpadaczkowe. Jeśli leczenie będzie kontynuowane w trzecim trymestrze ciąży, mogą wystąpić następujące powikłania u niemowląt.

Zespół wiotkiego niemowlęcia – utrzymuje się przez kilka godzin po urodzeniu.

• • • Zmniejszenie napięcia mięśniowego – hipotonia.
    • Zmniejszona siła mięśni – niemożność uniesienia głowy i słaby płacz.
    • Zmniejszenie odruchu – zmęczenie podczas ssania.
    • Wyczerpanie mięśni – letarg.

• • • Zaklęcie bezdechu
    • Sinica
    • Upośledzona odpowiedź metaboliczna
    • Zimne dziecko

• • • Benzodiazepina przenika do mleka matki.
    • Skonsultuj się z neonatologiem, jeśli matka przyjmuje benzodiazepinę podczas karmienia piersią.

• • • Test immunologiczny to test przesiewowy mający na celu wykrycie benzodiazepiny w moczu i krwi. Po teście immunologicznym przeprowadzane są potwierdzające badania chromatograficzne, jeśli wyniki sugerują możliwe uzależnienie lub nielegalne zachowanie.
    • Badanie krwi i badanie moczu na obecność narkotyków są obowiązkowe i konieczne w celu monitorowania zachowań pacjentów związanych z przepisywaniem leków, aby zapobiec nadużywaniu leków i dzieleniu się nimi z członkami rodziny i współpracownikami.
    • Benzodiazepiny, podobnie jak opioidy, są często nadużywane lub sprzedawane dla zysku. Badanie immunologiczne moczu metodą paskową jest szybkim i nie zawsze wiarygodnym badaniem przesiewowym. Badanie przesiewowe moczu wskaże, czy w próbce moczu jest obecna czy nieobecna benzodiazepina. Dodatni wynik lub obecność benzodiazepiny sugeruje, że pacjent przyjmuje przepisane leki, a wynik ujemny lub brak benzodiazepiny w moczu wskazuje, że pacjent może nie przyjmować leków zgodnie z zaleceniami. Brak benzodiazepiny w moczu wskazuje na potrzebę chromatograficznego badania moczu pozostałej próbki w celu potwierdzenia wyniku paskowego.
    • Na ostrym dyżurze lub w szpitalu przeprowadza się podobne badania w celu ustalenia medycznej przyczyny śmierci w przypadku przyjmowania przez pacjenta leków z grupy benzodiazepin.
    • Stężenie benzodiazepin we krwi lub osoczu zwykle mieści się w zakresie 0,1–1,0 mg/l u osób otrzymujących lek w celach terapeutycznych, 1–5 mg/l u osób aresztowanych za utrudnianie prowadzenia pojazdów i 2–20 mg/l u ofiar ostrego przedawkowania.
    • Leki z grupy benzodiazepin będą reagować krzyżowo z diazepamem. W większości przypadków po teście immunologicznym następuje zwykle badanie chromatograficzne w celu uzyskania zgodności wartości.

• • • Bezsenność to choroba psychiczna występująca u pacjenta w następstwie przewlekłego palenia tytoniu, nadmiernego spożycia kofeiny i zażywania używek w celach rekreacyjnych. Pacjenci cierpiący na bezsenność są leczeni przez psychiatrę i otrzymują receptę na jedną z benzodiazepin. Niewielu pacjentów może nie otrzymać recepty od lekarza i zamiast tego woli kupować z innych źródeł. Korzystne działanie diazepamu ostatecznie prowadzi do potencjalnego nadużywania i może powodować poważne skutki uboczne.
    • Diazepam prowadzi u większości pacjentów do uzależnienia przy ciągłym, długotrwałym stosowaniu jako lek terapeutyczny.
    • Benzodiazepiny są najczęściej nadużywanymi lekami w USA. 35% wizyt na oddziale ratunkowym związanych z narkotykami wiąże się z zażyciem benzodiazepiny. Są one częściej nadużywane niż opioidy, co stanowiło przyczynę 32% wizyt na SOR.
    • Mężczyźni nadużywają benzodiazepin równie często jak kobiety.
    • Benzodiazepina jest narkotykiem numer jeden przy próbach samobójczych. 26% prób samobójczych wiąże się z użyciem benzodiazepiny.
    • Najczęściej nadużywane benzodiazepiny w kolejności od najwyższego do najniższego to Alprazolam (Xanax), Clonazepam (Klonopin), Lorazepam (Ativan) i Diazepam (Valium).

• • W USA lekarz przepisuje wyłącznie diazepam.
  • Niedostępny na półce w żadnej aptece.
  • Diazepam jest klasyfikowany jako substancja kontrolna z Wykazu 4 i ma niski potencjał nadużywania w porównaniu z narkotykami lub innymi substancjami z Wykazu III.